神经重症患者中枢神经系统感染治疗难度大、病死率高，多重耐药革兰阴性杆菌感染占比逐年升高。

多黏菌素是治疗多重耐药革兰阴性杆菌的有效药物，但其血脑屏障通过率低，静脉给药难以达到有效的药物浓度，脑室内或鞘内给药等局部应用的方式近年来越来越多地被临床采用，但缺乏相关的规范化操作指引，故本共识专家委员会围绕多黏菌素局部应用治疗中枢神经系统感染的适应证、用法用量、治疗途径等问题进行反复讨论，形成14条共识推荐意见，以期为多黏菌素中枢神经系统局部应用提供科学和切实可行的临床指导。

神经重症包含重型脑血管病、重型颅脑及脊髓损伤、中枢神经系统感染（central nervous system infections，CNSIs）、癫痫持续状态、需生命支持和神经监测的围手术期患者、进展性疑难危重神经系统疾病等。

2016~2020年医院质量监测系统数据库的资料显示，神经重症患者住院病死率为9%~12%，不良转归发生率为36%。

本共识中提及的神经重症CNSIs包括原发性及继发性感染，其中主要类型为神经外科手术、有创操作、脑脊液漏、人工植入材料等导致的继发性细菌性CNSIs，临床表现包括发热、意识水平下降、颅内压升高、脑膜刺激征和脑脊液性状改变等。

本共识依据患者临床症状及脑脊液参数指标对 CNSIs的严重程度进行了分级，具体内容见表1。CNSIs病原谱与解剖部位及原发疾病相关，手术后或外伤后致病菌多为金黄色葡萄球菌、肠杆菌。

脑室外引流（external ventricular drainage，EVD）、腰大池引流（lumbar drainage，LD）及脑室腹腔分流相关感染致病菌多为表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、肠杆菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌。

创伤伴颅底骨折相关感染的致病菌多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及化脓链球菌。中国细菌耐药监测网（http：//www.chinets.com/Data/ AntibioticDrugFast）数据显示国内脑脊液致病菌中革兰阳性菌以表皮葡萄球菌为主（18.5%），革兰阴性菌以鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌及阴沟肠杆菌为主，检出率约为31.8%。

近年来脑脊液中MDR/XDR革兰阴性菌的检出率在全国范围内呈逐年升高趋势，归因死亡率高达15%~50%，已经成为公共卫生领域的重大挑战。 

表1 CNSIs严重程度分级

脑脊液培养是CNSIs 诊断的金标准，但阳性率不足10%，且至少需要培养3~5 d 才能得到结果，而抗菌药物每延用1 h，并发症和死亡率分别增加30%和12.6%。

宏基因组学第二代测序（metagenomic next generation sequencing，mNGS）技术可以非靶向性地检测脑脊液标本中存在的细菌、真菌、病毒和寄生虫等病原体的核酸序列。

研究表明mNGS 在脑炎与脑膜炎诊断中的敏感度高达73%，特异度为99%。

对于存在CNSIs 高危因素的患者，即年龄大于70 岁、血糖异常、免疫功能低下、多次颅脑手术、术中有植入物、穿刺道出血、双侧同时行EVD、术后频繁留取脑脊液、合并脑脊液漏等，若出现发热、意识和精神状态改变、颅内压升高、脑膜刺激征，即高度怀疑CNSIs。

应尽量在抗生素使用前，早期留取脑脊液送检，完善病原菌培养或mNGS 检测，根据检测结果结合患者的临床表现，早期制定CNSIs 的抗菌治疗方案。

研究表明IVT与静脉联合用药组患者多黏菌素平均脑脊液/血液浓度比值（0.420）明显高于单纯静脉用药组（0.070）和单纯IVT给药组（0.108），且联合治疗组的微生物清除率更高[19]。

因此对于MDR/XDR革兰阴性菌导致的CNSIs，建议静脉联合IVT/ITH注射多黏菌素，同时根据药敏结果联合静脉使用其他抗菌药物，如美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶等。

多黏菌素治疗CNSIs 局部应用可考虑用于以多黏菌素为基础的多药联合治疗静脉给药治疗无效、不耐受全身抗菌药物给药、严重脑室炎、脑脊液培养持续阳性患者。

多黏菌素治疗CNSIs 局部应用的途径包括EVD、LD 或间断腰穿。

多黏菌素局部应用可延长药物在中枢神经系统内的分布半衰期和消除半衰期，减小表观分布容积和清除率，提高中枢神经系统药物峰浓度。

EVD 和LD 除局部给药外，还可有助于脑脊液循环代谢、促进脑脊液廓清、引流病原菌的渗出物及炎性因子，从而降低脑脊液中的细菌浓度、防止室管膜和蛛网膜下腔粘连、减少切口局部脑脊液漏及降低颅内压。

当合并明显的颅内占位性病变、环池结构不清或严重的颅内压增高时，禁忌使用腰椎穿刺或LD。对于IVT与ITH注射这两种途径的选择，目前尚无系统研究。

CNSIs 时脑脊液性状常混浊黏稠，由于脑脊液循环途径是从脑室到基底池，然后到大脑和脊髓周围的蛛网膜下腔，IVT 注射多黏菌素可确保药物在中枢神经系统的均匀分布。

而通过ITH注射给药后，还需抵抗重力作用，脑室内的药物分布较少，药物浓度变化较大，难以达到治疗水平。研究表明接受IVT 注药患者的脑脊液病原菌清除率要明显高于ITH。

因此对于颅内感染的治疗，IVT注射优于ITH。ITH注射对治疗脊髓系统感染更具优势，鞘内低速注射（<1 μL/min）可避免脑脊液压力瞬时升高。

对于伴颅内压明显升高、颅内和椎管内压力梯度差较大、脑脊液循环通路梗阻、环池显影不清、脑脊液浑浊黏稠的重度CNSIs 患者，推荐使用EVD 经脑室药物治疗。

对于中度的CNSIs，若颅内压力不高且稳定，或伴脊髓系统感染，可使用LD促进脑脊液的循环，并给予多黏菌素的ITH注射。

对于EVD引起的CNSIs，建议早期移除并更换新的导管。但EVD 重新置管也是CNSIs 的独立危险因素，感染风险可增加10 倍，因此对于通过IVT注射多黏菌素治疗CNSIs，考虑可给予长程引流，以提高感染治愈率。

MDR/XDR革兰阴性菌导致的CNSIs 的治疗需长时程，可给予EVD序贯LD治疗，实现足疗程局部给药。

序贯LD置管的时机目前观点不一，建议LD 引流在脑脊液循环通畅及颅内压稳定后实施，应实施控制性引流避免LD 引流过快导致颅内压剧烈变化和继发性颅内出血的发生。

负压辅助愈合（vasuum assisted closure，VAC）装置可促进多种类型手术切口的愈合，减轻创口水肿，并有效降低感染风险。对于长时程引流或局部注药的EVD/LD，可给予VAC 辅助治疗，可延长带管时间并减少感染风险。

研究表明通过Ommaya 囊IVT注射多黏菌素可成功治疗XDR 鲍曼不动杆菌导致的CNSIs。Ommaya 囊可通过多次穿刺储液囊实现脑脊液的检验、引流、脑室内给药等，也可用于过渡性脑脊液廓清，并减少反复置管及外引流导管相关感染的风险，但Ommaya 囊脑脊液引流是否充分应引起重视。

对于需手术干预的CRO相关CNSIs，若引流效果不佳或感染灶清除不彻底，可将多黏菌素类药物用于术中灌洗，灌洗液体量视术中情况个体化考量。

多黏菌素局部应用治疗CNSIs 已积累了一定的证据和经验，但各项研究中的目标人群、给药途径、多黏菌素使用剂量及给药频次异质性较大。

2017年的一项系统性研究显示使用IVT/ITH注射联合静脉多黏菌素B 治疗MDR/XDR 鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎时临床治愈率可达到74%（ITH的剂量是10 万U/24 h）。

另一项研究中IVT 注射多黏菌素B 的剂量为5 万U/24 h[27]。2015 年一项前瞻性研究中使用CMS 治疗MDR 鲍曼不动杆菌脑膜炎/脑室炎，IVT/ITH注射剂量为17 万U/24 h，临床治愈率达到87.0%。

2019 年Mizrahi 等采用ITH 注射CMS 治疗MDR 鲍曼不动杆菌相关脑室炎，剂量为30 万U/次，2 次/24 h，71.4%患者脑脊液恢复正常且未再复发。

目前临床推荐多黏菌素类药物常规IVT/ITH给药的剂量为：多黏菌素Ｂ 5 万U/24 h，多黏菌素E 甲磺酸钠10（1.6~40.0） mg/24 h，硫酸黏菌素5 万U/24 h。

多黏菌素局部应用时溶媒应为0.9%氯化钠溶液，不少于5 mL。应缓慢匀速IVT/ITH注射，降低神经毒性刺激并避免颅内压急剧变化，单次注射时程应不低于5 min。

IVT 注射抗菌药物是一种高效的给药方式，可通过脑脊液循环及重力扩散作用，使药物直接到达病变部位，从而发挥较高效能的治疗作用，其代谢受患者脑室大小、脑脊液引流量、药物分布容积、脑脊液清除能力等因素影响，个体差异较大。

因此，多黏菌素IVT/ITH给药的剂量和频率应依据每日脑脊液引流量在常规推荐剂量的基础上动态调整。裂隙脑室指双侧脑室最宽处<3 mm，脑脊液含量较正常脑室减少，建议裂隙脑室应减少多黏菌素局部给药剂量。扩大脑室指双额角径或颅内径（Evans指数）大于0.33，应增加多黏菌素局部给药剂量。

颅内感染严重程度影响治疗时程及药物剂量。2016 年一项关于MDR肺炎克雷伯菌及鲍曼不动杆菌相关脑室炎的研究中，根据脑脊液白细胞数目调整ITH 注射的CMS 剂量。

如果脑脊液白细胞计数高于5 000 个/μL，则每12 小时IVT 注射10 万单位CMS；如果计数低于5 000 个/μL，则每24 小时IVT注射10 万单位CMS，临床治愈率为86.4%。

对于MDR/XDR肺炎克雷伯杆菌和铜绿假单胞菌导致的CNSIs，多黏菌素局部应用剂量应该更高，研究表明多黏菌素局部应用总剂量超过175 万U的治疗效果更佳。因此，应根据感染严重程度动态调整多黏菌素IVT/ITH给药的剂量和频率，具体内容见表3。

表3 多黏菌素脑室内/鞘内给药个体化剂量和频率

多黏菌素治疗CNSIs 无统一时程，多为临床医师经验性治疗。建议治疗时程至少2 周，根据临床症状、影像检查及脑脊液指标综合判断是否停药。

治疗的持续时间取决于原发疾病、感染的严重程度和致病菌的毒力，但多黏菌素短时程治疗（小于7 d）与更高的死亡率相关。

对革兰阴性杆菌导致的轻、中度CNSIs 建议治疗约3 周，重度CNSIs 为长时程治疗４~８周，脑脓肿通常治疗4~6 周或治疗至CT或MRI 显示病灶吸收。

CNSIs 临床治愈标准为排除身体其他部位感染后，1~2 周内下列指标连续3 次正常为临床治愈：

（1）体温正常；

（2）临床感染体征消失；

（3）血液白细胞、中性粒细胞、降钙素原等感染指标正常；

（4）脑脊液常规白细胞数量符合正常标准；

（5）脑脊液生化糖含量正常，脑脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量≥0.66。

对多黏菌素或本品含有的其他成分过敏者禁忌使用多黏菌素类药物。

孕妇应避免使用，尽量避免接种疫苗时使用，同时应避免与肌肉松弛剂、神经毒性药物、严重的肾毒性药物合用。多黏菌素全身静脉应用的主要不良反应为肾毒性，可表现为蛋白尿、管型尿、氨质血症以及肌酐的升高，其发生率为3%~46%。

使用多黏菌素E 患者的肾毒性发生率显著高于使用多黏菌素B患者（95%CI：0.39~0.84，P＝0.005）。大多数报道的肾毒性为轻症，多发生于治疗的第1 周，停药后肾功能会逐步恢复。

对于合并肾功能不全的CNSIs 患者，多黏菌素全身静脉给药时需结合每日肌酐清除率及药品说明书，减少每日给药剂量和给药频率，并接受严密观察，尽量避免可能增加患者肾毒性风险的因素。

接受血液净化的患者不需要调整多黏菌素B的剂量但需行血药浓度监测，多黏菌素E 应根据透析的方式及频率动态调整药物剂量。

因炎症过程中组胺释放导致黑色素细胞活化，多黏菌素B 静脉应用后可导致色素沉着，发生率为8%~15%，部分患者在停药后肤色可恢复。

多黏菌素的神经毒性主要表现为头晕、共济失调、面部潮红、嗜睡、外周感觉异常及胸痛。

神经毒性可能与其诱导的线粒体功能障碍导致活性氧诱导细胞凋亡有关，也可能与多黏菌素抑制神经-肌肉接头乙酰胆碱的释放、延长去极化过程及耗尽钙离子和促进组胺释放有关。

多黏菌素还可直接作用于神经元，引发神经细胞损伤。多黏菌素神经毒性发生率较肾毒性少见，一般<7%，为剂量依赖性，停药后可逆转。

此外，还有研究表明白蛋白的补充，减少肌松剂、镇静剂以及激素、非甾体类抗炎药物的使用也有可能有效降低多黏菌素的神经毒性。

多黏菌素局部用药时不良反应的发生率和严重程度与多种因素有关，包括药物吸收程度、药物不良反应、药物清除途径及合并用药潜在不良反应的叠加效应等，高危因素为高龄或同时使用其他神经毒性的药物。

约15.4%的患者IVT/ITH注射多黏菌素后可出现不良反应，如发热、注射部位疼痛、呕吐、颈部僵硬、脑脊液细胞计数和蛋白升高等化学性炎症，一般不遗留后遗症。

部分病例报道中可见癫痫发作、颅内压增高、肌张力减退、意识障碍和膈肌麻痹，治疗期间应密切监测。用药前应充分评估风险，并制定不良反应处理预案，可从低浓度开始逐渐加量给药，以减少局部不良反应。

昏迷患者可借助脑电图、超声、肌电图及颅内压监测等方式评估有无不良反应发生。多黏菌素与其他神经毒性药物同时使用易导致呼吸困难、低氧血症及血流动力学紊乱。

频繁的ITH注射也容易造成腰大池的粘连包裹、便秘、尿潴留及马尾综合征等。国内大多数多黏菌素类药物目前尚无局部应用的专用剂型及说明书推荐，需要与患者及家属充分沟通获得知情同意，并密切观察不良反应。当出现上述不良反应时建议减量或者停止药物使用。

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