谭维珍博士:本医院肾脏病诊所对一名19岁男子诊疗，发现肾囊肿。

在目前的表现之前,患者一直很好,直到3年,弥漫性腹痛,恶心,呕吐,和增加尿频。其母亲把他带到这家医院急诊室进行评估。

实验室数据。

在急诊室,病人报告说他每晚醒来3到4次小便。他也有体重减轻,食欲下降,并且更渴。时间温度为36.9℃,血压为123/70mmHg,心率为每分钟65次。体重为51.3Kg,身高165cm,体重指数为18.8。病人皮肤干燥,其余的检查是正常的.血糖43.3mmol/L,糖化血红蛋白水平为12.9%(参考范围,4.3至5.6)。血肌酐水平为128umol/L,诊断出糖尿病.注射了胰岛素和静脉注射液,病人被送进医院。在接下来的3天中,进行基础性的大剂量胰岛素治疗方案。腹痛,恶心,呕吐,多尿,多血症解决了。在第四天住院时,早上空腹血糖水平为9.0umol/L,肌酐水平为118umol/L。病人出院后,接受继续胰岛素治疗的指导,并安排在另一家医院的内分泌诊所进行随访。在随后的两年中,患者继续使用胰岛素治疗。谷氨酸脱羧酶65(GAD65)、胰岛抗原2(IA-2)和胰岛素自身抗体呈阴性。在目前的诊断前一年,病人被转到这家医院的肠胃病诊所,因为他的初级护理提供者作为年度体检的一部分获得的天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)和碱性磷酸酶(ALP)水平升高。在肠胃病诊所,病人报告没有症状,检查是正常的。血液AST水平为每升87U/L,ALT水平为每升158U/L,ALP水平为每升468U/L以及新-谷氨基转移酶(GGG)水平为每升1158U。

萨曼莎博士: 右上象限超声( 图1a )显示为正常的胆囊及胆管。右肾部分可见,有两个囊肿,直径约1厘米,未见左肾。磁共振胆管造影(MRCP)( 图1B和1c )显示肝、胆管及脾脏正常。胰腺的头和颈部比预期的要小,胰腺的身体和尾巴都没有。双侧单纯肾囊肿多处,大小从2-18mm不等。

谭博士:在这些影像学研究获得后,患者没有回到计划随访在肠胃病诊所。一年后,也就是在目前的治疗前一周,病人回来进行随访。他没有症状,检查也正常。病人被转到这家医院肾病诊所,以评估他的肾囊肿。在肾病诊所,病人报告说他感觉很好。他的成长和发育正常,并接受所有常规的儿童疫苗接种。药物包括胰岛素释放和胰岛素。没有已知的药物过敏。他是高中毕业生,在一家餐馆兼职。他与母亲和三个兄弟姐妹住在新英格兰郊区的一间公寓里。他不吸烟,不喝酒,也不吸毒。他的父亲患有糖尿病前期、肥胖和高血压；他的母亲和三个兄弟姐妹都很健康。其祖父、外祖父和外祖父患有糖尿病。

血压为124/66mmHg,心率为每分钟76次。体重65.5千克,身高176厘米,体重指数21.2。检查是正常的。对新排尿标本的分析显示,1+蛋白尿、2+葡萄糖尿症和微量血钾尿。显微镜检查显示和分散的鳞状上皮细胞混合颗粒。

哈灵顿博士: 肾脏和膀胱的超声波检查显示肾实质回声增加,两个肾的皮质髓细胞分化消失。先前看到的肾囊肿已经出现。

鉴别诊断

阿萨夫·维万特博士: 这名19岁的男子患有糖尿病,肝功能测试异常(AST、ALT、ALP和GGS水平升高),以及肾囊肿。其他的临床特征包括糖尿病家族史,轻微高血压,蛋白尿,以及在影像学上存在发育不良的胰腺和回声性肾脏。我将首先根据患者主要临床特征,按照其检测的时间顺序,进行鉴别诊断。然后我将考虑如何将病人不同特征联系在一起,形成一个单一统一诊断。

青春期糖尿病

当病人16岁时,他出现症状性高血糖和高血糖血红蛋白水平,结果符合糖尿病诊断标准。糖尿病的分类取决于患者的临床和实验室特征,而这种分类为治疗的选择提供了依据。大多数在童年或青春期被诊断为糖尿病的病例都被归类为1型糖尿病或2型糖尿病。1型糖尿病的发病机制通常包括自身免疫过程,这种过程会导致胰腺β细胞的损伤,从而导致胰岛素生成的丧失。相比之下,2型糖尿病的特点是在胰岛素抵抗的背景下胰岛素生产不足。在儿童或青少年诊断出的糖尿病病例中,多达6%是由于单基因突变(单基因糖尿病)。通过对GAD65、AA-2和胰岛素自身抗体的阴性测试,这个病人患有单基因糖尿病。他的家族史也可能支持这种可能性,尽管父母通常也会有早发性糖尿病。

肝功能测试持续异常结果

在诊断糖尿病两年后,作为常规年度体检的一部分,肝功能检查的异常结果被检测出来。患者无症状,MRCP显示肝、胆管系统和脾脏正常。一年后,异常检测结果持续存在,MRCP结果没有改变。传染性肝炎、自身免疫疾病、代谢状况、非酒精性脂肪肝疾病、胆道疾病、血管疾病、浸润过程以及与毒素或药物有关的肝炎,在这种情况下似乎都是不可能的。肝功能测试结果异常的非肝脏原因--如心脏病、腹腔疾病和甲状腺疾病--也不太可能。此时,我认为患者有稳定的肝病,导致不确定原因的肝功能测试的异常结果。

肾囊肿

当首次检测到AST、ALT、ALP和GGT水平升高时，MRCP也发现患者有肾囊肿。一年后，肾脏超声波显示肾实质回声增强，皮质髓质分化不明显。在对该患者无症状肾病的初步评估中，将评估症状的持续时间和分期，以区分急性肾病和慢性肾病。慢性肾病的定义是出现以下症状之一至少3个月:肾小球滤过率(GFR)每分钟每1.73平方米体表面积小于60毫升，或实验室检查或影像学检查显示肾损害的其他证据。该患者最近估计的GFR为每1.73 m2体表面积84ml/min。尿液分析显示1+蛋白尿，这表明白蛋白:肌酐比值在30-300 mg/g之间。此外，该患者在影像学上有肾脏异常。值得注意的是，肾囊肿已存在超过3个月。我会把这个病人归类为慢性肾病二期。

儿童和青少年慢性肾病

儿童或青少年时期发生的慢性肾病的根本原因通常不同于成年人发作的慢性肾病,后者往往是由于糖尿病或高血压与肾病相关。尽管这个病人诊断为糖尿病,但糖尿病肾病不太可能,因为肾囊肿不是年轻人的典型发现。儿童或青少年诊断出的慢性肾病的最常见原因包括先天性肾脏和尿路异常（CAKUT）、肾小球疾病、肾囊性纤毛病、溶血性尿毒症和缺血性肾衰竭。肾脏和泌尿道的先天性异常是最常见的病因(占约50%的病例),其次是肾小球疾病(20%)和肾囊性纤毛病(5%)。这些慢性肾病的每一类包括不同的畸形或综合症,可归因于不同的遗传条件；这些典型的单基因疾病。例如,CAKUT通常是由肾发育基因突变引起的,纤毛病是由基因产物的改变引起的,这些基因产物定位于纤毛-中心体复合体。数百个基因的改变已被确定为慢性肾病的单一基因原因。在儿童或青少年被诊断出患有慢性肾病的病例中,约30%与遗传原因有关，在慢性肾脏疾病患者中,根据患者的临床表现、地理区域和民族群体,基因检测的诊断率有明显的差异。揭示慢性肾病的潜在遗传原因可以提高诊断准确性,有助于个性化治疗和监测策略。在某些情况下,它也可以避免肾脏活检的必要性。由于这些原因,诊断儿童或青少年慢性肾病的可能性应引起对遗传测试的考虑。 此外,该患者有临床上显著的肾外表现(糖尿病,胰腺发育不良,肝功能测试结果异常)和膀胱肾疾病,这两者都是考虑遗传测试的标准。总的来说,这个病人很可能有潜在的遗传疾病.

囊性肾病

囊性肾疾病的病因可大致分为单纯性肾囊肿、后天性肾囊肿、肾囊性纤毛病、常染色体显性小管间质肾疾病，卡库病、癌性囊肿等。在鉴别诊断中最相关的条件是常染色体显性多囊肾疾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊肾疾病(ARPKD)、肾动脉病,以及与肝细胞核因子1编码基因相关的疾病(HNF1B这与肾囊肿和糖尿病(RCAD)谱系紊乱是一致的。这些囊性肾疾病可能有大量表型重叠。

多囊肾疾病

ADPKD是全世界成年人慢性肾病最常见的遗传原因.在大多数情况下,这种疾病是由编码多囊细胞素1或2的基因突变引起的(Pkd1 或 Pkd2 )。患者通常有肾脏疾病的家族史,而肾衰竭通常在成年时发生。典型的表现迹象和症状包括腹痛,可触摸的腹部肿块,血尿和尿路感染。在儿童期或青少年期,在超声检查中,ADPKD患者可出现无症状的孤立性或多发性单纯肾囊肿。肾外表现包括肝囊肿、脑动脉瘤、心脏瓣膜病和肠系室病这个病人没有描述这些结果。此外,糖尿病和肝功能测试结果异常也不是ADPKD患者的典型特征。

常染色体隐性遗传多囊肾病

ARPKD是一种严重的小儿囊性肾疾病,肝功能障碍,表型变异明显.这通常是由纤维细胞素编码基因突变引起的(Pkhd1 )。典型出现在新生儿期或幼儿期,伴有进步性、严重的双侧囊性肾疾病和肾肿大。在极少数情况下,这种疾病可以在成年期发展,这取决于病因基因突变的严重程度。肾外表现包括肺部疾病和肝内胆管发育不良导致肝纤维化(卡罗琳综合征)。ARPKD年轻患者肝功能不同,最常见的是肝脾肿大和肝实质不均匀。这个年轻人没有这些发现该阳性体征.

肾结核病

肾结核是一种基因异质常染色体隐性遗传病,是儿童、青少年和年轻人慢性肾病最常见的遗传原因之一。到目前为止,大约有90个单基因疾病与这种疾病有关。肾细胞素编码基因的纯合子缺失(Nphp1 是最常见的突变,占所有病例的20%到25%。肾囊肿通常局限于皮质髓结,肾脏大小正常或缩小。儿童时期经常出现多尿、贫血和发育迟缓。尿检通常不显著。肾外表现依赖于病因基因,包括肝纤维化、大脑发育缺陷、视网膜变性、骨骼畸形、面部异形、侧性缺损和先天性心脏病。在患者没有这些表现的情况下,应考虑其他原因综合征囊性肾疾病。

阿萨夫·维万特博士诊断

HNF1B与肾囊肿和糖尿病谱系紊乱相关的疾病。

最后要考虑的与囊性肾病相关的全身性疾病是与RCAD谱系障碍一致的HNF1B相关疾病。这种常染色体显性疾病具有显著的表型异质性。在携带相同HNF1B突变的人之间,甚至在同一家族的成员之间，表型也会有很大差异。HNF1B是一种转录因子，在包括肾脏、肝脏和胰腺在内的多个器官系统的发育中发挥作用(图2A)。因此，HNF1B相关疾病可表现为多系统疾病，也可表现为孤立的肾脏或泌尿道畸形。HNF1B突变或缺失是CAKUT最常见的遗传原因。HNF1B相关疾病在患有肾囊性异常和年轻人成熟型糖尿病(MODY)中首先报道。后来，HNF1B改变与多种肾脏和尿路畸形相关，这些畸形包括CAKUT谱系，以及引起镁消耗或高尿酸血症的肾小球囊性肾病、肾间质纤维化和肾小管病。然而，囊性肾畸形被认为是这种疾病最常见的肾脏表型之一。肾外表现差异很大(图2B)，通常包括肝功能检查的无症状异常结果，这在该患者中可见。此外，胰腺发育不全也有报道。HNF1B突变或缺失可以从头发生(即，它们可以在患者身上发现，但在父母身上找不到)。此外，可在多达50%的受影响人群中检测到杂合缺失。使用Sanger或外显子组测序鉴定这些缺失可能很困难，因此需要使用多重连接依赖探针扩增或全基因组拷贝数变异分析。本例囊性肾病合并糖尿病、胰腺发育不全、糖尿病家族史阳性以及肝功能检查无症状异常的患者，我怀疑与RCAD谱系障碍相一致的HNF1B相关疾病是最有可能的诊断。为了确定这一诊断，我将进行靶向测序和多重连接依赖探针扩增，以确定HNF1B的遗传改变。

遗传学检查

波林博士: 在参考实验室对从唾液标本中提取的DNA进行遗传测试。测试小组将患者标本中与慢性肾病相关的385个基因编码区域的序列与参考基因组中的序列进行比较。病人有罕见的变异 Hnf1B 这是一种含有功能缺失变异的基因。

遗传学HNF1B -相关疾病。

在这个病人身上发现的变异是n_08458.4:c.477del(P.Met160*)。该变量是明确的功能损失或零变量( 图3 )在已知的导致疾病的功能丧失变异的基因中。因此,美国医学遗传学和基因组学学院-分子病理学协会(acm-amp)指导方针pvs1(致病性非常强的1)代码在默认的"非常强"水平上得到应用,这表明变异的致病性有非常强的证据。此前有两个不相关的肾小球球细胞病患者报告这种变异，其中一名患者怀疑该疾病。由于在这个患者中检测到的变异,其表现符合RCAD频谱障碍,至少有四个不相关的变异病例。由于这些案例的存在,加上公共数据库审查所评估的一般人群中没有变异,因此能够在"中等"水平上适用ps4(致病性强的4)代码,根据疾病患者中变异流行率高于控制者的观察,表明致病性有中度证据。因为病人的肾和血糖表型非常特别Hnf1B -与疾病有关的,PP4(病原支持4)编码可在默认的"支持"水平上适用,这表明在观察到患者的表型或家族史对该基因具有高度特异性的基础上,有证据证明致病性。此外,由于缺乏人口数据库中的变体,PM2(致病性中2)代码可以在支持级应用。根据国家卫生临床基因组资源研究所的最新建议,该代码现在将在默认情况下适用于辅助级别,而不是中度级别。测试实验室提供这一变异体致病性的最后证据,并指出它以前已经确定这一致病性。HNF1B变异是指患者的新变异,他的表型符合 HNF1B-相关疾病。由于没有提供关于核实父子关系的资料,我们认为在辅助一级应适用致病性强编码。该患者应用的全部APM-AMP编码如下:在非常强的水平上为pvs1,在中等水平上为ps4,在支持水平上为pp4,pm2和ps2。换句话说,他有一项代码的有力证据,一项代码的适度证据,以及三个代码的支持证据。它的组合构成变异体的致病性，因此分子诊断 Hnf1B-造成与RCAD谱系紊乱相关的疾病。

遗传诊断

HNF1B与肾囊肿和糖尿病谱系紊乱相关的疾病。

讨论诊疗问题

米里亚姆斯博士: 在遗传测试结果公布后,该患者在这家专门研究糖尿病遗传形式的医院接受糖尿病治疗。患者最初在急诊室(16岁时)出现高血糖和体重指数为18.8,很容易被误认为是1型糖尿病,这是小儿最常见的糖尿病。然而,当时检测到的下列特征对1型糖尿病的提示较少:对GAD65、IA-2和胰岛素自身抗体的阴性检测;可检测的血液中C肽水平;患者病史中没有自身免疫条件;家族病史中没有自身免疫条件。患者最初的糖尿病表现与最常见的单基因糖尿病Mody更为一致。Mody的特征是在青春期或成年早期诊断出的原发性胰腺β细胞功能障碍。这个病人的特征与 HNF1B -相关的Mody,占其病例的5%以下。与较常见HNF1A ,或 HNF4A ),与…有关 HNF1B (以前称为MOD5)增加下列特征的可能性:胰腺外表现,包括诊断糖尿病时肾脏的形态学异常和慢性肾病;糖尿病发病时年龄的巨大差异;糖尿病的重新突变和没有很强的家族病史;胰腺异常,包括外分泌功能障碍;以及胰岛素敏感性降低。尽管有些病人HNF1B -相关的Mody在确诊后的一段时间内使用非胰岛素药物,可能有良好控制的血糖水平,绝大多数患者患有 HNF1B -相关最终接受胰岛素治疗。当这个病人最初在糖尿病诊所接受评估时,他从糖尿病诊断以来,几乎四年前,就一直在接受基础性的胰岛素治疗。血糖化血红蛋白水平为9.0%。近4年前获得的c-肽水平为每毫升1.9纳克。这名患者体内存在可检测到的c-肽水平表明他的糖尿病有可能用非胰岛素药物治疗。支持使用特定药物的数据,以及比较这些药物与基础性胰岛素治疗结果的数据是有限的。在考虑其他治疗方案之前,我们选择了重复的c-多肽水平。我也鼓励更一致地使用基础胰岛素,因为病人报告说他经常错过他的基础剂量。对患者的非糖尿病表现进行评估。HNF1B 与RCAD谱系紊乱相关的疾病。经弹性蛋白酶试验排除了胰腺外分泌功能不全的可能。病人会继续接受肠胃科医生的随访,以接受更严重的肝胆病的监测。HNF1B与RCAD谱系紊乱相关的疾病。然而,许多患者没有症状的肝酶水平升高,不接受治疗。这个病人接受咨询,认为这种疾病可能有泌尿生殖的表现,可能影响生育。该患者还提供遗传咨询。我们解释说HNF1B 突变可能偶尔发生,患者可能是家庭中出现的第一个患病小孩。我讨论对他父母进行相同突变的级联遗传测试,尽管他们都不知道糖尿病或肾病,因为HNF1B 与RCAD谱紊乱相关的疾病,即使在家庭中也可能有不完全穿透和表型变异。我们还回顾他将突变传给后代的50%的可能性。

谭博士:患者将继续在肾病诊所定期随访,以监测慢性肾病的进展,这可能表现为高血压、蛋白尿恶化或肾功能下降。他也将被监测低镁血症和高尿酸血症相关的小管病。

最后诊断

Hnf1B与肾囊肿和糖尿病谱系紊乱相关的疾病




Figure 2 (facing page). Manifestations of HNF1B-RelatedDisease.Mutations in the gene encoding the transcription factorhepatocyte nuclear factor 1β (HNF1B) are known tocause disease. HNF1B is a developmental gene ex‑pressed in utero that can alter the expression of otherdownstream targets, affecting the development of mul‑tiple organ systems, including the kidneys, liver, andpancreas (Panel A). HNF1B-related disease can mani‑fest heterogeneously (Panel B). Features seen in thispatient are shown in red. Not included in the figure ischromophobe renal-cell carcinoma; case reports haveshown the occurrence of this disease in associationwith HNF1B loss. ALP denotes alkaline phosphatase,ALT alanine aminotransferase, AST aspartate amino‑transferase, GGT γ-glutamyltransferase, and MODYmaturity-onset diabetes of the young.


N Engl J Med 2023;389:1993-2003. DOI: 10.1056/NEJMcpc2309347