脓毒性休克患者初始液体复苏（30ml/kg）：多还是少？
承德医学院附属医院重症医学科
郑欣翻译，张坤校对
摘要
目的：2018年拯救脓毒症运动 (SSC)指南建议对于存在低血压或乳酸≥4 mmol/L的脓毒性休克患者快速给予 30 ml/kg的晶体液，然而，支持这一建议的证据有限。本研究旨在探讨脓毒性休克患者初始液体复苏剂量与预后之间的关系。
方法：这是一项多中心前瞻性观察性研究，研究对象为2018 年5月8日至 2021年6月15日这3年期间江苏省三所教学医院4个ICU收治的成人脓毒性休克患者。根据液体复苏的初始输注剂量将入选的脓毒性休克患者分为分为低剂量（低于 20 ml/kg 液体）、中等剂量（20-30 ml/kg 液体）和高剂量（高于 30 ml/kg 液体）液体组。我们从病历中收集各种人口统计特征和其他变量。采用逻辑回归和 Kaplan-Meier 曲线分析来确定初始液体复苏剂量与患者预后之间的关系。
结果：共纳入302名收入ICU的脓毒性休克患者。28天死亡率以高容量组最高（48.3%），中等剂量组最低（26.3%，P < 0.05）。在最初 1-2 小时内完成 30 ml/kg液体复苏的患者 28 天死亡率最低（22.8%，P < 0.05）。 Logistic 回归显示，中等剂量初始液体复苏是28天死亡率的一个独立的保护因素（OR，0.507；95% 置信区间，0.310-0.828；P = 0.007；P < 0.05）。根据初始液体复苏剂量分层的 Kaplan-Meier 曲线构建28天死亡率的概率。中等剂量组的28天死亡率显著低于高剂量组和低剂量组（P = 0.0016）。
结论：在脓毒性休克患者中，最初1小时内初始液体复苏速率为20-30 ml/kg可能与降低28天死亡率相关；然而，这一结果还需要通过进一步高质量的随机对照临床试验来证实。
脓毒性休克是重症监护病房 (ICU)患者中最常见的死亡原因。 已公布的脓毒性休克引起的院内死亡率约为30%–50%。 与其他严重疾病一样，在脓毒性休克发生后的最初数小时内进行早期识别和适当处理可以改善患者预后。脓毒性休克的初期液体复苏可以在不可逆的组织损伤发生前恢复组织灌注，防止器官衰竭和死亡。因此，脓毒症拯救运动 (SSC) 指南强烈建议在脓毒性休克的前3小时内进行恰当的初始液体复苏作为脓毒性休克治疗的基石。
对脓毒性休克患者初始液体复苏的剂量是基于有限的证据。Lee等人研究表明在最初3小时内给予大量液体复苏的脓毒性休克患者有更高的生存机会。今年发表的另一项重症监护研究表明，速率为0.25-0.50 ml/kg/min的初始液体复苏可能与脓毒性休克患者的早期休克逆转和降低28天死亡率有关。尽管如此，一些试验已经证明液体复苏会增加死亡率。
2018年的SSC 指南提出了1小时集束化方案，并推荐对脓毒性休克合并低血压或乳酸≥4 mmol/L的患者快速给予30 ml/kg晶体液。然而，指南没有明确说明这些患者在第一小时内的液体复苏的剂量或初始30ml/kg液体复苏完成的时间。本研究旨在探讨脓毒性休克患者初始液体复苏剂量与预后之间的关系。
本研究由苏北人民医院机构评审委员会（2017KY-021）批准，并在中国临床试验注册中心注册（注册号：ChiCTR-OOC-17013223)。在参与本研究之前，获得了每位参与者的知情同意。
这是一项多中心前瞻性观察研究，研究对象是江苏省三所教学医院的四个ICU共100多张病床的成人脓毒性休克患者，包括苏北人民医院、江苏省扬州市人民医院和附属医院，为期三年（2018年5月8日至2021年6月15日）。根据液体复苏的初始输注剂量分为以下几组：＜20 ml/kg 液体组、20- 30 ml/kg 液体组和 ＞30 ml/kg 液体组。排除标准：年龄＜18 岁、妊娠、创伤、癫痫、心源性肺水肿、卒中或活动性出血、预后无法随访或ICU住院时间少于72小时的患者。
所有符合条件的患者都根据 2016 年和 2018 年严重脓毒症和脓毒性休克管理国际拯救脓毒症运动指南进行液体复苏和其他脓毒性休克相关治疗方案进行治疗，其中包括以下几方面：（1）测量乳酸水平，如果初始乳酸≥2 mmol/L，进行复查；(2) 在使用抗生素之前留取血培养； 3) 给予广谱抗生素；(4)快速给予30ml/kg晶体液；(5) 经积极液体复苏期间或之后仍存在低血压，则应用血管活性药以维持平均动脉压 (MAP) > 65 mmHg。(6) 其他包括输注晶体溶液、适当的抗生素治疗、感染源控制和由主治医师指导的器官支持治疗。
根据 Sepsis3.0脓毒症和脓毒性休克定义如下：脓毒症被定义为由于感染导致的SOFA评分超过2分的急性变化（假设不知道器官功能障碍基础的患者的SOFA 评分为零）。脓毒性休克被定义为符合脓毒症的临床定义，并且尽管积极初始液体复苏，患者仍有持续性低血压，血清乳酸水平仍大于 2 mmol/L，需要血管活性药维持 MAP大于65mmHg。
液体复苏的初始剂量 (ml/kg)计算为入院第1小时内的总液体复苏总剂量除以实际体重。如上所述，根据液体复苏的初始剂量将患者分为三组：低剂量液体组（低于20ml/kg 液体）、中等剂量液体组（20-30 ml/kg液体） ) 和高剂量液体组（高于30ml/kg 液体）。 SSC指南推荐，脓毒性休克患者应给予30 ml/kg 晶体液进行初始液体复苏，但完成时间尚不清楚。因此，我们根据完成 30 ml/kg 晶体液复苏所需的时间进行了进一步的亚组分析。住院第3天和第1天 SOFA 的差异（ΔSOFA）定义为第 1 天到第 3 天的 SOFA 评分变化。
主要结果是 28 天死亡率，主要分析的是初始液体复苏量与 28 天死亡率之间的关系。次要结果包括 ICU 住院时间、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 或急性肾损伤 (AKI) 的发生率、呼吸支持治疗比率、无呼吸机支持天数和无肾脏替代治疗 (RRT) 天数。我们通过电子邮件和在线培训等方式向各研究中心的负责人提供了主要的研究信息，包括研究方案和问题解答等。前瞻性收集数据，包括年龄、性别、急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 评分、第 1 天和第 3 天 SOFA评分、主要诊断、感染源和初始乳酸水平。记录12小时内每小时的补液量。实验室检查结果来自电子病历数据库。研究的主要结果是 28 天死亡率。
符合正态分布的连续数据以均数±标准差（SD）表示，组间差异采用单因素方差分析。具有偏态分布的连续数据用中位数和四分位数间距 (IQR)表示，组间差异用Kruskal-Wallis检验分析。二分变量报告为 n (%)，组间差异使用卡方检验（或适当时的Fisher精确检验）评估。
我们基于前面描述的临床变量，使用logistic回归估计了初始液体复苏对风险调整后28天死亡率的影响。首先，我们对28天死亡率与包括个体人口统计信息（性别、年龄、体重、体重指数 [BMI]）、感染源、SOFA 评分、APACHE II 评分、液体复苏、抗生素和去甲肾上腺素的使用、乳酸水平和 ICU 住院时间等变量之间的关系进行了单变量分析。然后，将与死亡率显著相关的变量进行多因素logistic回归分析。计算调整后的优势比和 95% 置信区间 (CI) 以确定上述哪些因素可能与28天死亡率相关。对接受不同初始复苏量的患者的累积生存概率进行 Kaplan-Meier 估计，并在不同组之间使用对数秩和检验。此外，采用曲线拟合比较初始液体复苏量与ΔSOFA评分的关系。数据分析采用SPSS 22.0统计软件，P < 0.05 被认为差异具有统计学意义。
在 1169 名疑似感染的 ICU 患者中，734 名符合 Sepsis-3.0定义的脓毒症标准。总共有 439 名患者符合脓毒性休克标准，这 439 人中有 137 人被排除在外，其余 302 名脓毒性休克患者纳入研究。在这些患者中，76 人接受的第1小时液体复苏量低于 20 ml/kg（低剂量液体组），133 人接受 20 至 30 ml/kg（中等剂量液体组），其余 93 人接受超过30 ml/kg（高剂量液体组；图 1）。表 1 显示了3组患者的人口统计学特征。低剂量液体组的 BMI 值最高（23.5 [22.1-25.2] kg/m2），高剂量液体组的 BMI 值最低（22.3 [20.9-24.8] kg/m2，P = 0.01）。从诊断脓毒性休克到入住 ICU 的时间在低剂量液体组最长（1.0 [0.6–1.2] h），在中等剂量液体组最短（0.5 [0.4–0.8] h，P = 0.001） .第3天的 SOFA 评分在中等剂量液体组中最低 (6.3 ± 2.7)，在高剂量液体组中最高 (9.2 ± 4.4, P = 0.002)。患者的其他基线特征组间没有显著差异（表 1）。
缩写：ICU，重症监护室； SOFA，序贯器官衰竭评分
缩写：COPD，慢性阻塞性肺病； APACHE II，急性生理学和慢性健康评估II； SOFA，序贯器官衰竭评分； BMI，体重指数。
表1.纳入研究时患者的基线特征 数据以中位数和标准差或中位数和四分位差表示
302名脓毒性休克患者28天死亡率为 37.4%。其中，高剂量液体组的28天死亡率最高（48.3%），中等剂量液体组的死亡率最低（26.3%，P=0.002，表 2）。图2描述了28天死亡率按初始液体复苏剂量分层的 Kaplan-Meier 曲线。中等剂量液体组的28天死亡率显著低于高剂量液体组和低剂量液体组（对数秩和检验，P=0.0016）。我们进一步探讨了脓毒性休克患者1h内初始液体复苏剂量与 28天死亡率之间的关系。1h内给予初始液体复苏低于10ml/kg的患者28天死亡率（100%）最高，然而，在1h内接受20-30 ml/kg 初始液体复苏的脓毒性休克患者的28天死亡率最低（26.3%，P < 0.05）（图 S1）。我们进一步研究了完成30ml/kg初始液体复苏所需的时间与28天死亡率之间的关系。我们的结果显示，在1-2h内完成30ml/kg初始液体复苏的患者28天死亡率最低（22.8%），而接受相同剂量持续4h以上的患者死亡率最高（100%，P < 0.05）（图S1）。
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）发生率在高剂量液体组最高（80.6%），低剂量液体组最低（43.4%）。高剂量液体组患者有创机械通气率最高（67.7%），无呼吸机天数最少（24.0 [5.0-28.0]），中等剂量液体组患者有创机械通气率最低（35.3%，P = 0.001）和无呼吸机天数最高（28.0 [8.0-28.0]，P < 0.05；表 2）。
单变量分析显示，APACHE II 评分、SOFA 评分、初始血清乳酸水平、抗生素使用时间、第1小时和24小时内的总液体量以及去甲肾上腺素最大剂量在存活组和死亡组之间存在显着差异（P < 0.05 或 P < 0.01，表 3）。 Logistic 回归显示，初始中等剂量复苏液体是一个独立的保护因素，优势比 (OR) 表明死亡率显着降低（OR 0.507；95% CI 0.310-0.828；P = 0.007；表 4）。此外，脓毒性休克患者28天死亡率的独立危险因素包括初始 SOFA 评分（OR 0.140；95% CI 1.034–1.258；P = 0.009）、抗生素使用时间（OR 1.995；95% CI 1.262– 3.155；P = 0.003），24 小时内的总液体量（OR 1.059；95% CI 1.029–1.090；P = 0.001），第1小时内使用的去甲肾上腺素最大剂量（OR 27.027；95% CI 10.571–69.102） ；P = 0.001；表 4)。
三患者第1天的SOFA评分无显着差异； 然而，第3天 SOFA 评分在 20-30 ml/kg 液体组中最低 (6.3 ± 2.7)，在 >30 ml/kg 液体组中最高 (9.2 ± 4.4; P = 0.002; 表 1)。此外，我们研究了初始液体复苏量与脓毒性休克中 ΔSOFA 评分之间的关系， 发现1h内的液体量和输注30 ml/kg时间均与ΔSOFA 呈抛物线关系。1h内初始液体复苏量为 26.2 ml/kg 的ΔSOFA 评分最高（5.66）。完成30ml/kg液体复苏量的最佳时间为2.0小时，此时ΔSOFA 评分达到最大值6.15（图 S2）。
图2.根据初始液体复苏量进行分层的28天死亡率的 Kaplan-Meier 曲线。
最近，脓毒性休克患者液体复苏的理想初始输液剂量引发了激烈的争论。本研究表明，接受高大剂量（第1小时内高于 30 ml/kg）或低剂量（第一小时内低于 20 ml/kg）液体复苏的脓毒症患者可能会增加 28 天死亡率，然而，初始中等剂量液体复苏（第1小时内 20-30 ml/kg）与脓毒性休克患者28天死亡率降低和器官功能恢复时间缩短相关。此外，在最初 1-2 小时内完成 30 ml/kg 初始液体复苏的脓毒性休克患者的 28 天死亡率降低，器官功能恢复时间缩短。
液体复苏是脓毒性休克治疗的基石。在脓毒性休克中，血管扩张和血管通透性增加，导致血容量相对和绝对不足。脓毒性休克患者初始液体复苏的目的是恢复血容量，从而增加心输出量和氧输送。总之，快速的初始液体复苏可能会改善微循环和组织灌注，从而改善预后，包括SOFA评分、住院时间和死亡率。因此，SSC指南强烈推荐在脓毒性休克的前3h内进行30ml/kg的初始液体复苏。此外，相对于之前的指南，2018 年 SSC 指南建议对脓毒性休克患者更快地启动和完成 30 ml/kg 的初始液体复苏。尽管液体复苏在脓毒性休克的早期治疗中非常重要，但在临床实践中往往存在初始液体复苏不足的情况。我们的研究表明，在最初1h内接受低剂量液体复苏的脓毒性休克患者的死亡率高于接受中等剂量液体复苏的患者。这一发现与以前的报告一致，即初始液体复苏不足与28天死亡率增加有关。因此，脓毒性休克患者需要在最初1小时内进行充分的液体复苏。
另一方面，非常快速的初始液体复苏可能会增加糖萼脱落，并对内皮屏障功能产生负面影响。液体过负荷引起肺水肿、肺间质水肿及其他组织器官水肿，不利于氧扩散，加重缺氧，与预后不良密切相关。我们的研究显示，脓毒性休克患者在第1个小时内接受高剂量液体复苏的28天死亡率最高，这提示初始液体复苏的剂量大或速度过快可能导致脓毒性休克患者预后不良。该研究进一步表明，在脓毒性休克患者的第一个小时内进行中等剂量的初始液体复苏可能与加快器官功能恢复速度和降低28天死亡率有关。这一发现与最近的一项回顾性研究一致，该研究发现，与较慢的液体复苏速度相比，初始液体复苏率为0.25-0.50 ml/kg/min 可能与早期脓毒性休克逆转和降低 28 天死亡率有关。因此，使用适当的初始液体复苏速率可能会改善脓毒性休克患者的预后。
为什么不同的脓毒症患者在第一个小时内接受的液体量不同？哪些因素会影响临床医生开始液体复苏？首先，这一决定取决于医生对 SSC 治疗指南的认识和遵守程度。 2018年SSC指南建议对合并低血压或乳酸≥4 mmol/L的脓毒性休克患者快速给予30 ml/kg晶体液；对这些指南的了解和遵守可能会影响早期液体复苏的速度。其次，在本研究中，低剂量液体组患者从诊断到入住 ICU 的时间最长，这些患者缺乏初始液体复苏的原因可能是他们进入ICU的时间延迟。ICU外医务人员对初始液体复苏的重要性认识不足，导致初始液体复苏措施的使用不足。此外，有些患者病情较重，可能需要在第1个小时内进行超过30ml/kg 的液体复苏。在本研究中，高剂量液体组的APACHE II 评分高于其他组，但无显著差异。此外，与BMI较低的患者相比，BMI较高或肥胖的患者接受的液体更低。本研究还显示，低剂量液体组的体重和 BMI 值高于高容量液体组。因此，脓毒性休克的初始液体复苏策略应遵循指南，推荐基于体重的补液，然而，指南没有明确规定是应用实际体重、理想体重或调整后的体重来计算总液量。
这项研究有一些局限性。首先，该研究采用前瞻性观察设计，样本量较小。我们无法发现任何因果关系，需要进行大样本量的随机对照试验来证实结果。其次，Stephanie P T 表明，与其他基于体重的给药策略相比，使用调整后的体重来计算肥胖和疑似休克患者的初始液体复苏量可能会改善预后。在当前研究中，根据实际体重给予液体；然而，尚不清楚如果用理想体重或调整体重来计算初始总液体量是否可能得到不同的结果。
初始液体复苏目前被视为脓毒性休克治疗的基石。2018年SSC指南建议对合并低血压或乳酸≥4 mmol/L脓毒性休克患者快速给予30ml/kg晶体液； 然而，没有可靠的证据支持这一建议。本项研究表明，低剂量（第1小时内低于 20 ml/kg）或高剂量（第1小时内高于30 ml/kg）液体复苏可能会增加脓毒性休克患者28天死亡率。 在第1个小时内进行中等剂量的初始液体复苏（20-30 ml/kg）与28天死亡率降低和器官功能恢复速度加快有关。 此外，脓毒性休克患者在最初 1-2小时内完成30ml/kg初始液体复苏也降低了28天死亡率，并加速了器官功能恢复。
脓毒症和脓毒性休克液体复苏是必不可少的环节，给予多少液体复苏合适，是一个值得探讨和有争议的话题。
2021SSC指南依然延续2016指南推荐：对于脓毒症所致的低灌注/脓毒性休克的患者，建议在复苏的前3h内至少静脉输注30mL/kg的晶体液（弱推荐，低证据质量）。
指南中30mL/kg的复苏的证据级别较低，本文是一项多中心前瞻性观察性研究，结论是在脓毒性休克患者中，最初1小时内初始液体复苏速率为20-30 ml/kg可能与降低28天死亡率相关；然而，这一结果还需要通过进一步高质量的随机对照临床试验来证实。
液体复苏是纠正低血量和血管麻痹相对张力容积不足的重要方法。什么才是充分的液体复苏？充分复苏的监测指标是什么？前负荷指标？组织灌注指标？看似简单，其实复杂。个人粗浅理解：前负荷指标恢复正常是充分液体复苏的前提条件之一。
SSC指南中的30mL/kg的复苏，是对脓毒性休克总体人群的要求，提示临床医生重视液体复苏，并且要达标。但液体复苏不能不考虑个体化，复苏时需要考虑容量状态，组织灌注，液体反应性等因素。容量状态低，组织灌注差，具有液体反应性才是补液的绝对指征。
因此2021SSC指南推荐：建议使用动态指标来指导液体 复苏，而不仅仅是体格检查或静态的指标(弱推荐，低证据质量)。动态指标包括使用每搏量(SV)、每搏量变异(SVV)、脉压变异(PPV)或超声心动图(如果有)对被动抬腿或补液的反应。推荐建议根据乳酸水平指导复苏以 降低高乳酸患者的血清乳酸，而不是放弃使用(弱推荐，低证据质量) 。推荐建议使用毛细血管充盈时间来指导复苏， 作为其他灌注监测手段的补充(弱推荐，低证据质量)。
复苏不充分，复苏过度导致液体过负荷均可导致患者临床情况加重和恶化。需要强调的是复苏不足也许比复苏过度的危害还要大，因为复苏不足不能达到治疗的目的，反而错过了纠正组织低灌注的时机，从而导致病情无法快速逆转，并引发低灌注后脏器功能的持续加重。
ICU严格的血流动力学监测是评估和保障液体复苏的方法，滴定式的复苏，不断评估液体反应性，结合血管活性药物的使用，既能保证复苏的有效性，又能减少和避免液体过负荷的风险。
河北医科大学第四医院重症医学科朱桂军 2022-9-19
来源：重症学习
