去甲肾上腺素(又名去甲肾上腺素)是儿茶酚胺类血管加压药，在当代危重症治疗实践中普遍存在。该药物被“拯救脓毒症运动”(Surviving Sepsis Campaign)推荐作为一线血管加压药，并且大多数医务人员报告使用该药物纠正感染性休克时的低血压。尽管感染性休克的死亡率有所改善，但全球发病率正在上升，这增加了世界各地ICU中去甲肾上腺素的使用。在美国，在去甲肾上腺素严重短缺的短暂6个月期间，脓毒性休克住院死亡率上升，导致临床医生求助于替代药物，去甲肾上腺素在重症监护实践中的影响是显而易见的。我们发现去甲肾上腺素配方在世界不同地理区域的呈现中存在重要差异。本文发布美国重症医学学会(SCCM)和欧洲重症医学学会(ESICM)联合工作组的立场声明，讨论不同去甲肾上腺素盐制剂的概念及其对重症医学实践和研究的影响，并就去甲肾上腺素制剂生产和报告的统一实践提供全球指南。

范围及专责小组组成

去甲肾上腺素单药总剂量的概念，或者在某些情况下，去甲肾上腺素等效性的概念已被用作指导临床治疗、预测器官系统损伤和死亡率的阈值，以及重要随机试验的纳入标准。基于最近的出版物强调了研究中去甲肾上腺素剂量配方报告的潜在差异和缺乏必要的细节，SCCM和ESICM委托联合工作组。工作队由多学科专家组组成，专家组由每个学会根据休克和血管加压剂的临床和研究专长确定，同时确保各学会管辖范围内的不同地域代表性。该工作组负责详细说明已批准药品的去甲肾上腺素盐制剂报告的范围、对临床护理和研究的影响，以及对机构、制药业、重症监护人员和研究人员的正式指导。工作组通过联系无法使用电子数据库的国家的当地专家检索了更多的文件。工作组成员通过MEDLINE和Ovid检索医学文献，以确定可能受去甲肾上腺素剂量报告影响的相关研究。工作组提出的建议是基于包含所确定信息的专家意见，而非证据程序(例如分级推荐、评估、制定和评估)的具体确定性。最后，向参与正在进行的ANDROMEDA shock -2试验的主要研究人员分发一份简短的调查问卷，该试验是一项国际性、多大洲的随机对照试验(RCT)，主要研究外周灌注引导脓毒性休克复苏。这是当前实践的当代代表性样本，强化与去甲肾上腺素配方差异相关的知识和意见。我们发现显著的异质性，ANDROMEDA SHOCK-2研究要求参与研究的中心仅报告ug/kg/min的去甲肾上腺素剂量。此外，该数据库还包括每个中心可用的去甲肾上腺素配方的报告，并自动均质为药物的基础当量。

去甲肾上腺素盐配方

活性药物成分(即化学分子)需要经过处理才能给人施用。对于注射药物，在制造过程中将分子加工为盐制剂，即分子的阴离子或阳离子共轭形式，是常见的。例如，在美国，近三分之二的注射产品被加工成盐制剂。这种盐制剂对于解决药品的各种生物和物理化学问题至关重要，包括稳定性，吸收，毒性，制造，最常见的是，增加活性药物成分的水溶性，从而促进盐药物化合物的静脉给药。去甲肾上腺素是一种三羟基取代的苯乙胺，难溶于水、醇和乙醚，但极易溶于酸。因此，去甲肾上腺素不能以其纯分子形式用于临床，因此，必须通过酸的溶解加工成盐制剂，最终使其能够通过静脉输注给药(表1)。为了简化本文的说明，进一步的“盐制剂”的所有标记都将特别提及去甲肾上腺素酒石酸盐。在注射溶液中，去甲肾上腺素的盐制剂，在体积重量的基础上，由于共轭盐的存在，重量更大。例如，2毫克的去甲肾上腺素酒石酸盐“盐配方”含有1毫克的去甲肾上腺素“碱分子”。去甲肾上腺素是表示为“碱(去甲肾上腺素)”还是“盐”(例如，重酒石酸盐或酒石酸盐)是至关重要的，因为这可能会极大地影响处方和给患者使用的实际去甲肾上腺素剂量(图1)。例如，如果瓶标签反映盐配方浓度，而在无意中被视为碱浓度，则处方、给药、报告的去甲肾上腺素剂量“1 μg/kg/min实际上只构成0.5 μg/kg/min的去甲肾上腺素碱”(图2)。尽管人们对去甲肾上腺素输注浓度有很大的关注，并努力使各个ICU的去甲肾上腺素浓度标准化，以提高患者的安全，但对于该药物是盐制剂还是碱制剂，人们很少关注或接受培训。在一项对全球75个国家的重症监护医师的调查中，一半的受访者不知道去甲肾上腺素盐配方在ICU中使用，这意味着他们对准备在床边给药的产品上如何报告去甲肾上腺素剂量缺乏认识。

影响力

去甲肾上腺素具有血管收缩和正性肌力作用，是急性血流动力学衰竭患者的首选药物。这些患者死亡的可能性较高，因此在处方和使用该药物时需要严格和准确。在床边，大多数ICU团队定义休克患者的血流动力学目标，并设定起始输注剂量和滴定间隔以达到这些目标，通常是平均动脉压。然而，去甲肾上腺素剂量本身是具有临床意义的指标，有许多重要的考虑因素。具体而言，了解作为碱或盐配方的去甲肾上腺素报告的全球差异，将改变不同医院和国家之间去甲肾上腺素不同剂量和临床剂量反应的意义(图2)。

严重程度评估

来自ICU患者的大规模数据使重症医学科成为人工智能数据采集的首选，尽管许多现代基于机器学习的评分利用这种数据库来更好地预测，但存在一些传统模型被使用。无论采用何种方法，错误的去甲肾上腺素剂量信息阻碍了严重性评分的开发和验证:如果使用不同剂量信息的多个数据集，如果没有明确协调这种差异，所得到的模型不太可能表达剂量和结果之间的真实关系，如果去甲肾上腺素基数和表观剂量不同，则不能期望模型在外部数据中表现良好，这将破坏外部验证的目的。总的来说，严重程度分数的表现受到阻碍将削弱它们的效用。例如，序贯器官衰竭评估(SOFA)评分被广泛用于调整人群的疾病严重程度。如果去甲肾上腺素的剂量大于或等于0.1 μg/kg/min，则SOFA总评分增加1分，在该临界值附近留下可能出现错误评分的灰色区域(图3)。如果不同国家中心的去甲肾上腺素剂量不同，多国研究可能会提供不一致的结果。

研究报告及预算

缺乏清晰的报告去甲肾上腺素配方研究文学中具有重要意义。随机对照试验的主要目的是量化(或反驳)特定暴露对相关结果的因果效应。观察流行病学通常也有同样的愿望，通常采用病例对照和队列研究的形式。

学习报名和充实

资格标准用于调整研究和目标人群。通过纳入可能对暴露有反应和/或经历结果的患者，浓缩可用于最大化统计能力。虽然这两者之间的区别可能不明确，但不同地点或数据源间不一致的去甲肾上腺素剂量信息将在研究人群中引入不可弥补的异质性，因此，统计分析中偏移可能会以不可预测的方式产生偏差，并排除可操作的见解。由此产生的基于感知剂量的过早入组可能会产生许多后果，扭曲来自各地区结果数据(图4)。

暴露量化、剂量反应关系和结果

当评估去甲肾上腺素对死亡率的影响时，错误的去甲肾上腺素剂量信息可能会通过随机对照试验的系统差异减少或增加分离，并导致观察性研究中的暴露错误分类，从而使估计偏向零。最大所需去甲肾上腺素剂量与器官系统衰竭之间的关系已得到证实。具体来说，二线和三线血管加压药物(通常是非儿茶酚胺类药物)的适当选择和时机一直受到质疑。最近发现早期使用抗利尿激素是有帮助的。同样，早期多模式血管加压治疗的很大一部分来自先前发表的大型数据集，这些数据集表明儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)的独家单药治疗与不良后果之间存在剂量依赖关系。这些观察性研究受到混杂因素的影响，容易变得更加不可靠，特别是如果它们在不同国家或地区使用不同的去甲肾上腺素配方时。类似地，去甲肾上腺素当量(NEE)有时被用作筛查和纳入阈值。NEE计算本身是复杂的，其与血管加压药物类别和器官系统损伤的剂量-反应关系的相关性受到质疑。尽管如此，NEE仍然是许多前瞻性干预性研究中“血管加压剂或血管调节剂量负担”量化的基础。一些具有里程碑意义的试验使用NEE阈值进行资格和/或亚组分析。这样做可能会引入区域差异，如在血管紧张素II治疗高输出休克(ATHOS-3)试验中所见。即使当去甲肾上腺素不是暴露感兴趣，正确的去甲肾上腺素剂量信息是得出有效结论的关键。例如，由于去甲肾上腺素与不良后果的关系，需要较高去甲肾上腺素剂量的患者可能对感染性休克的辅助治疗反应更强烈，因为这类患者的先天改善潜力更大。同样，接受高剂量去甲肾上腺素治疗的患者(符合特定研究的条件)可能对针对其他途径的干预反应更强烈，而不是针对去甲肾上腺素的干预，因为后者可能已经饱和。正确的去甲肾上腺素剂量信息显然是正确认识和量化这种效应变化的关键。因此，有必要重新评估使用去甲肾上腺素剂量的国际研究结果，以纳入或触发辅助治疗，以重新校准暴露并确保外部有效性。此外，评估剂量-反应效应的荟萃分析将需要去甲肾上腺素剂量信息的一致性。例如，在没有确认一致去甲肾上腺素配方的情况下，将北美和法国患者合并进行荟萃分析，可能会使结果准确比较和解释变得不可行。

指导临床及指南

在床边制定正确的指导方针对患者安全和临床有效性至关重要，有几个例子可以说明错误的去甲肾上腺素剂量信息会危害到这一点。在这里，我们选择举例说明在剂量等效估计和增加顽固性休克患者的血管加压治疗方面的挑战。剂量当量。有几种方法可以量化血管加压负荷，例如血管活性-肌力评分(VIS)、NEE和累积血管加压指数。VIS的建立是为了预测婴儿体外循环术后的发病率和死亡率，并试图量化接受机械循环支持的休克患者的血流动力学支持程度。同样，在随机对照试验中用于定义纳入标准、比较基线特征和报告结果的NEE是描述接受多种血管活性药物的患者血管加压素支持程度的标准化方法。VIS和NEE对去甲肾上腺素剂量的处理都是连续的，而且来自两个中心的VIS和NEE在本质上是不可比较的，除非它们都是基于去甲肾上腺素的基础剂量。即使两者都使用去甲肾上腺素-盐的剂量，由于不同盐配方之间的碱当量不同，它们也可能不具有可比性(表1)。即使他们都使用去甲肾上腺素-盐的剂量，它们也可能不具有可比性，因为不同盐配方之间的碱基等效性不同(表1)。事实上，对于输注0.2 μg去甲肾上腺素-酒石酸盐(相当于0.1 μg/kg/min)的患者，使用去甲肾上腺素-盐配方的部位将使NEE剂量超出0.1 μg/kg/min，而VIS将错误地高出10 μg/kg/min。

难治性休克

去甲肾上腺素的剂量在难治性休克的定义中起关键作用。虽然没有既定的标准，但临床实践中常见的阈值是，即使输注NEE大于或等于0.8 ~ 1 μg/kg/min，平均动脉压仍然不足。因此，不一致的去甲肾上腺素剂量信息将引入不同的事实阈值，以确定患者何时被认为患有难治性休克，因此，何时需要开始辅助治疗。例如，存活脓毒症运动指南建议在开始治疗后至少4小时，当去甲肾上腺素剂量超过0.25 μg/kg/min时开始使用皮质类固醇。同样，小组成员指出，在他们的实践中，当去甲肾上腺素的剂量在0.25至0.5 μg/kg/min之间时，通常会添加抗利尿激素。根据这一建议的证据基础和特定临床医师机构使用的配方，这一范围可以代表0.125去甲肾上腺素碱(相当于0.25去甲肾上腺素-酒石酸/2)和1.0去甲肾上腺素-酒石酸(相当于0.5 norepinephrine-base×2)微克去甲肾上腺素/ (kg·min)(图5)。例如，体外生命支持指南建议在达到最小血管活性治疗(定义为小于0.06 μg/kg/min)时，应尝试脱离静脉动脉体外膜氧合。因此，当患者接受0.06 μg去甲肾上腺素盐/kg/min而不是0.06 μg去甲肾上腺素碱/kg/min(相当于0.12 μg去甲肾上腺素盐/kg/min)时，可能会比推荐时间晚开始停药(图5)。

来自特别工作组的指导

这个国际多学科工作队建议采用统一的全球标准方法来使用和报告去甲肾上腺素剂量和配方。工作组还建议，去甲肾上腺素碱(即，去甲肾上腺素)应使用在去甲肾上腺素盐(如，去甲肾上腺素酒石酸盐或-双酒石酸盐)。本指南适用于医院组织、临床护理、研究和药品制造商，详情如下:总结于表2。医院组织医院组织(包括医院药房和药物处方室)应在其政策和程序中使用统一的方法报告去甲肾上腺素产品浓度和输液使用剂量。关于政策或程序的员工培训应提倡在组织内统一报告去甲肾上腺素作为基础。

临床应用

去甲肾上腺素浓度作为去甲肾上腺素的碱基应统一报告，用于药物处方、药物稀释、标记和复方，制作、配药、管理和医疗记录文件。应使用统一的去甲肾上腺素基制剂报告方法，以便在药剂师、护士和床边的临床医生等利益相关者之间进行沟通。在患者数据管理系统中统一报告基础配方中的去甲肾上腺素剂量，降低了出错风险。

研究

研究人员应明确说明在随机对照试验、观察性分析和所有其他科学文献中使用的去甲肾上腺素配方。只要可能，等效药物剂量应定义为去甲肾上腺素基。涉及去甲肾上腺素的各种评分系统也应包括基于去甲肾上腺素基数的药物剂量，并在计算这些评分的任何指南中明确提及这一点。临床指导文件、医学期刊和教科书应与去甲肾上腺素浓度作为去甲肾上腺素基础的类似报告标准保持一致。应使用编纂的药物数据来消除去甲肾上腺素剂量的歧义，例如，通过达到产品水平而不仅仅是化合物的药物分类。

制造商及产品

生产商应在药瓶上明确标注去甲肾上腺素配方为去甲肾上腺素碱。在全球范围内，应使用统一的去甲肾上腺素配方方法，包括标记药瓶和稀释或配药信息，以避免供应链中断期间的错误(图1)。

意义

去甲肾上腺素剂量的变化对危重患者的治疗具有深远的影响。虽然这一联合立场声明并不能全面说明每个国家或地理区域的差异范围，但我们认为，这一问题代表了一个有可能影响全世界医疗和科学调查的问题。工作组建议，迫切需要全球统一的去甲肾上腺素配方标签和报告，以确保患者安全，并优化临床护理和研究。没有理由拖延执行该工作队制定的指导方针。

结论

SCCM和ESICM的多国、多学科工作组建议全球统一去甲肾上腺素的配制、配药、研究和临床使用报告。与共轭酸盐调配物相比，去甲肾上腺素碱是用于报告的优选形式。

核心信息

1.应采用去甲肾上腺素碱作为去甲肾上腺素剂量和制剂的统一全球标准

2. 医院处方方和药房应在各国采用统一的报告政策。

3. ICU工作流程团队，包括但不限于床边护士、药剂师和临床医生，应在医疗记录、药物分配系统和输注泵中报告和记录去甲肾上腺素的情况。

4. 研究人员和研究文献应清楚地说明研究中使用的去甲肾上腺素制剂，并包括转化为去甲肾上腺素碱进行分析。

5. 生产商应在药瓶上明确说明去甲肾上腺素的配方为去甲肾上腺素碱。

6. 迫切需要全球统一的去甲肾上腺素制剂标签和报告，以确保患者安全，优化临床护理和研究。没有理由推迟执行该工作队制定的指导方针。

来源：重症沙龙