IDSA：嗜麦芽窄食单胞菌的治疗
2024年04月25日 阅读：157次
Clinical Infectious Diseases 2022;74(12):2089–114
嗜麦芽窄食单胞菌是一种需氧、不发酵葡萄糖、革兰氏阴性的芽孢杆菌，在水环境中普遍存在。尽管普遍认为嗜麦芽窄食单胞菌的致病性比许多其他医院微生物要低，但它能产生生物膜和毒力因子，使其能够在易感宿主中定植或感染（有潜在肺部疾病和血液恶性肿瘤的宿主）。
嗜麦芽窄食单胞菌感染带来的管理挑战与CRAB感染非常相似。首先，尽管嗜麦芽窄食单胞菌有可能导致严重疾病，但通常不清楚其到底是定植还是真正的病原体，特别是在有潜在肺部疾病 (如囊性纤维化或呼吸机依赖)的患者中。.嗜麦芽菌通常作为多微生物感染的一个组成部分，这使得嗜麦芽菌的治疗更为困难。它可以导致血液系统肿瘤、出血性肺炎、菌血症患者极高的病死率。
其次，嗜麦芽携带的大量耐药基因和基因突变，这阻碍了治疗选择。L1金属β-内酰胺酶和L2丝氨酸β-内酰胺酶使得大多数传统的 β-内酰胺对嗜麦芽无效。L1能水解青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类，但不能水解氨曲南。L2 具有广谱的头孢菌素活性，并且可以水解氨曲南。嗜麦芽通过染色体氨基糖苷乙酰转移酶从而对氨基糖苷天然耐药。此外，嗜麦芽可出现多药外排泵，降低四环素类药物和氟喹诺酮类药物以及染色体Smqnr基因的活性，进一步降低氟喹诺酮类药物的有效性。
第三，对于嗜麦芽感染的“护理标准”抗生素治疗方案缺乏有效性评估。目前还缺乏常用药物对嗜麦芽感染的有效性比较研究。关于治疗嗜麦芽药物的优先级、常用联合治疗方案的证据仍不完整。
最后，嗜麦芽的药敏试验存在问题。CLSI已经建立了7种抗嗜麦芽药物的MIC解释标准:TMP-SMX、替卡西林钠克拉维酸钾、头孢他啶、头孢地罗、左氧氟沙星、米诺环素、氯霉素。替卡西林钠克拉维酸钾已经不再生产，氯霉素在美国也很少使用，因为其具有明显的毒性，因此有5种药物可以为临床医生提供可解释的抗生素MIC数据。头孢他啶和左氧氟沙星MIC检测结果可重复性差，削弱了对MIC解释标准的信心。并且没有足够的数据来确定MICs与临床结果之间的相关性。
目前还没有建立多粘菌素的CLSI敏感性标准。嗜麦芽能够在多粘菌素平板中不被完全抑制，表现出异质性耐药。多粘菌素MICs的准确性和可重复性都存在挑战。专家组不建议使用多粘菌素治疗嗜麦芽感染。
对于轻度感染，建议选择TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地罗单药治疗;专家组建议TMP-SMX和米诺环素作为首选药物。无论感染的严重程度如何，头孢他啶不建议用于治疗嗜麦芽感染，因为嗜麦芽产生的内在β-内酰胺酶可能使头孢他啶无效。对于中度至重度感染，建议以下三种方法中的任何一种: (1)联合用药，TMP-SMX与米诺环素为首选联合用药; (2)如果单独使用 TMP-SMX的临床改善不明显或恶化，则开始添加第二种药物(米诺环素[首选]、替加环素、左氧氟沙星或 头孢地罗); (3)当预期其他药物不耐受或无活性时，头孢他啶美维巴坦与氨曲南联合使用。
对于轻度感染和多微生物感染，其中嗜麦芽作为病原体的作用尚不清楚，可以考虑TMP-SMX、米诺环素、替加环素、左氧氟沙星或头孢地罗等单药治疗。TMP-SMX是传统上被认为是嗜麦芽感染的首选药物。由于外排泵和Smqnr基因组合的潜在作用，使得左氧氟沙星在嗜麦芽感染治疗中失活，专家组建议谨慎使用左氧氟沙星。同样，尽管体外和动物实验数据很有希望，但在获得更多临床数据调查其对嗜麦芽感染的作用之前，在开头孢地罗 的处方时应谨慎。头孢他啶不建议用于嗜麦芽链球菌感染的治疗，无论是作为单一疗法还是作为联合疗法的一个组成部分，因为考虑到嗜麦芽固有的L1金属β-内酰胺酶和L2丝氨酸β-内酰胺酶的存在，它预计不会有效。
在嗜麦芽引起中度至重度疾病的情况下，建议使用以下三种方法中的任何一种:(1)至少在观察到临床改善之前，使用至少2种上述药物的联合治疗，主要是因为支持任何单一药物的临床数据有限; (2)初始使用TMP-SMX，如果没有观察到适当的临床反应，添加第二种药物；(3)在不能同时使用TMP-SMX或米诺环素的情况下，可以考虑头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合使用。体外数据相互矛盾，但几项研究表明，TMP-SMX和第二种药物(包括米诺环素、 氟喹诺酮类药物和头孢地罗)对嗜麦芽具有协同作用。比较单药治疗和联合治疗的临床结果数据同样相互矛盾，并且仅限于观察性研究，这些研究存在选择偏倚、小样本量、患者、微生物、治疗特征的显著异质性等问题的。
TMP-SMX单药治疗是嗜麦芽感染的首选治疗药物， TMP-SMX单药治疗或与另一种活性药物联合是治疗中至重度嗜麦芽感染的策略。
TMP-SMX一直是历史上治疗嗜麦芽感染的一线药物。研究一致表明，TMP-SMX对嗜麦芽具有超过90%的活性，但对TMP-SMX耐药的嗜麦芽也越来越多。此外,使用TMP-SMX治疗嗜麦芽具有广泛的临床经验。
尽管TMP-SMX经常用于治疗嗜麦芽感染，但调查其有效性的严格临床数据几乎不存在。评估TMP-SMX治疗的最大研究是91例嗜麦芽感染患者的病例系列报道，其中14天内死亡率为25%。研究中存在接受TMP-SMX以外药物治疗的患者，这使得评估TMP-SMX效果存在障碍。已经进行了几项相对小型观察性研究，比较了TMP-SMX和其他药物(即四环素衍生物或氟喹诺酮类药物) 的治疗效果，结果大致相似，考虑到支持这一建议的临床数据的缺乏，鉴于其使用的长期经验和没有明确的临床失败信号，专家组仍然认为TMP-SMX是嗜麦芽感染的首选治疗方案。虽然TMP-SMX单药治疗是轻度嗜麦芽感染的合理选择，但对于中重度感染，建议采用两种方法中的一种:在TMP-SMX中加入第二种药物(例如米诺环素、替加环素、左氧氟沙星、头孢地罗)联合治疗，至少直到观察到临床改善，或者在较不严重的 感染中，可以采用顺序方法，启动TMP-SMX，如果没有观察到适当的临床反应 ，添加第二种药物。
大剂量米诺环素单药治疗是轻度嗜麦芽感染的治疗考虑。高剂量米诺环素联合第二种活性药物，至少在观察到临床改善之前，建议用于治疗中度至重度嗜麦芽感染。由于米诺环素的体外试验数据略微有利，有CLSI拐点数据、有口服制剂，米诺环素相对于替加环素可能改善的耐受性，专家组更倾向于米诺环素，而不是替加环素，尽管替加环素也是嗜麦芽感染的治疗选择。
四环素衍生物，如米诺环素、替加环素和依拉环素，在监测研究中对嗜麦芽感染通常具有低的mic。体外和体内关于依拉环素对嗜麦芽的作用的数据很少。与其他四环素衍生物相比，口服和静脉制剂的四环素衍生物奥马达环素对嗜麦芽的体外活性有限。监测研究报告显示，米诺环素和替加环素对大约70-90%的嗜麦芽有活性，米诺环素的MIC通常较低90。在四环素衍生物中，CLSI敏感性标准仅适用于米诺环素。每12小时静脉注射100毫克米诺环素达到90%以上的目标，而每12小时静脉注射100毫克替加环素达到约75%的目标。米诺环素和替加环素都能广泛渗透到肺组织中。
研究四环素衍生物治疗嗜麦芽感染的数据有限。一项观察性研究比较了45例在不同身体部位感染嗜麦芽的患者的临床结果，结果显示，接受TMP-SMX或米诺环素效果无差异。另一项 观察性研究评估了119例接受米诺环素治疗的嗜麦芽感染患者，报告了约80%患者的临床成功，但缺乏对照组。一项观察性研究，包括45名接受TMP-SMX或替加环素治疗的嗜麦芽感染，未发现临床结果的差异。这些研究存在许多局限性，包括选择偏差， 样本量小，宿主和微生物数据的异质性，和使用额外的药物。
尽管存在这些局限性，没有明确的临床失败信号表明米诺环素或替加环素不是嗜麦芽感染的合理治疗选择。由于米诺环素的体外数据略微有利，有CLSI拐点数据，有口服制剂，以及米诺环素相对于替加环素可能改善的耐受性，专家组倾向于米诺环素。根据其他耐药病原体感染的治疗数据推断，在为嗜麦芽感染开具米诺环素或替加环素处方时，建议使用大剂量方案。在较高剂量下(即200毫克， 每日两次)，静脉注射和口服米诺环素都有望提供足够的药物浓度。
四环素衍生物的一个普遍问题是，它们在给药后迅速分布在组织中，导致尿中浓度有限，血中浓度较差。因此，它们不建议用于嗜麦芽尿路感染，并且它们仅被认可作为治疗嗜麦芽血流感染的联合疗法的组成部分，至少在血液培养清除并观察到临床改善之后。在接受米诺环素或替加环素治疗的患者中，恶心和呕吐的发生率高达20-40%。需要更多的数据来评估依拉环素或奥马达环素治疗嗜麦芽感染的作用。
左氧氟沙星单药治疗是轻度嗜麦芽感染的治疗选择。左氧氟沙星治疗期间出现的耐药性是一个值得关注的问题。如果用于治疗中度至重度嗜麦芽感染，左氧氟沙星只能考虑与第二种活性药物(TMP-SMX、米诺环素、替加环素、头孢地罗)联合使用。
嗜麦芽的染色体中经常含有Smqnr耐药决定因素，干扰氟喹诺酮与旋切酶和拓扑异构酶的结合，导致氟喹诺酮类药物mic增加。由于外排泵的过度表达，氟喹诺酮类药物的mic可能进一步增加。在监测研究中，嗜麦芽对左氧氟沙星的基线敏感性百分比从大约30%到80%不等。几项研究表明，左氧氟沙星敏感的嗜麦芽可以在治疗过程中对左氧氟沙星的mic升高。存在左氧氟沙星对嗜麦芽的CLSI敏感性标准，但不存在环丙沙星或莫西沙星的mic标准。
评估环丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星单药治疗的血药浓度曲线表明，这些药物不足以持续抑制嗜麦芽的生长，但表明左氧氟沙星和莫西沙星作为联合治疗的组成部分，可能具有 足够的活性。药代动力学-药效学建模数据也表明，氟喹诺酮单药治疗可能不足以达到嗜麦芽感染的适当目标，即便是给予了高剂量。与安慰剂相比，左氧氟沙星和莫西沙星在出血性嗜麦芽性肺炎小鼠模型中均与提高生存率相关。中性粒细胞减少小鼠模型表明，左氧氟沙星可能对mic为1μg/mL或更低的嗜麦芽分离株最有效。
治疗嗜麦芽感染的人的数据几乎完全局限于环丙沙星和左氧氟沙星。一项荟萃分析包括来自14项观察性研究的663名患者，比较氟喹诺酮类药物和TMP-SMX的死亡率，大约50%的患者接受氟喹诺酮类药物(包括环丙沙星[34%]和左氧氟沙星[57%])，50%的患者接受TMP-SMX。当单独评估时，环丙沙星或左氧氟沙星联合TMP-SMX的死亡率没有差异。然而，当合并氟喹诺酮类药物时，与TMP-SMX相比，它们在预防死亡率方面似乎具有边际显著性，病死率分别为26%和33%。当将分析限制在嗜麦芽血液感染的患者时，使用氟喹诺酮类药物的益处并不明显。一项观察性研究，比较了31名患者接受左氧氟沙星和45名患者接受TMP-SMX的效果，发现两组的结果相当。与荟萃分析类似，对结果的解释具有挑战性，因为所有感染位点都包括在内，而且缺乏明确的定植和感染的定义。
由于体外研究中氟喹诺酮单药治疗的结果不理想，嗜麦芽对氟喹诺酮类药物的已知耐药机制 ，治疗过程中出现耐药性，以及观察性数据中固有的偏差，专家组建议在治疗嗜麦芽感染时谨慎使用氟喹诺酮。虽然氟喹诺酮类药物可被视为轻度感染的单一用药，但专家组建议，在治疗中度至重度嗜麦芽感染时，它们需要作为联合疗法的一个组成部分使用，最好与TMP-SMX联合使用。由于缺乏环丙沙星和莫西沙星的敏感性标准，专家小组建议在氟喹诺酮类药物中优先使用左氧氟沙星。在使用左氧氟沙星治疗期间，应考虑与氟喹诺酮类药物使用相关的不良事件以及出现耐药的可能性。
头孢地罗单药治疗是轻度嗜麦芽感染的治疗选择，但该药物的临床数据有限。头孢地罗联合第二种活性药物，至少在观察到临床改善之前，建议用于治疗中度至重度嗜麦芽感染。
头孢地罗是一种新型的铁载体-头孢菌素类抗生素。监测研究表明，嗜麦芽对其的敏感性接近100%，即使对其他常用药物耐药的时候，也是如此。但需要注意的是，调查通常是在广泛临床使用该药物之前进行的。根据体外模型数据，包括肺部和血液感染，头孢地罗 达到充分目标的可能性很高。使用模拟人体剂量，在中性粒细胞减少的大腿和肺部小鼠感染模型中显示头孢地罗对嗜麦芽的有效活性。
评价头孢地罗治疗嗜麦芽的临床资料很少。一项随机试验评估头孢地罗对碳青霉烯耐药感染的作用的研究中包括5例嗜麦芽菌感染。所有5例患者被分配到头孢地罗组，无法进行组间疗效对比。5例患者中有4例死亡，其中3例患者中有2例没有 CRAB合并感染。尽管临床数据的可用性有限，体外数据和动物模型对于使用头孢地罗治疗嗜麦芽感染非常令人鼓舞。虽然头孢地罗单药治疗可能足以治疗轻度感染，但专家组建议，至少在临床改善、更多的数据可用于重新检查这一需求前，将头孢地罗与第二种药物联合用于治疗中度至重度嗜麦芽感染。
6.头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南在治疗嗜麦芽感染中的作用？
当 TMP-SMX和米诺环素都不被认为是可行的治疗选择时，建议将头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合治疗中重度嗜麦芽菌感染。
头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合使用可以克服嗜麦芽固有的L1和L2 β-内酰胺酶的活性。L1 金属β-内酰胺酶能水解头孢他啶-阿维巴坦，但不能水解氨曲南。L2丝氨酸β-内酰胺酶灭活头孢他啶和氨曲南，但被阿维巴坦灭活。因此，头孢他啶-阿维巴坦与氨曲南联合使用，可以使氨曲南绕过失活，成功到达嗜麦芽青霉素结合蛋白靶点。尽管现有的联合治疗嗜麦芽感染的临床数据有限，专家小组认为，头孢他啶-阿维巴坦和氨曲南联合(同时给药)是中度至重度感染的合理治疗选择，如肺炎或血液恶性肿瘤人群中的血液感染，以及对其他药物不耐受或耐药的情况。
由于存在固有的β-内酰胺酶基因，头孢他啶不是嗜麦芽感染的建议治疗选择。嗜麦芽菌可能会使头孢他啶失去活性。
专家组不建议将头孢他啶用于嗜麦芽感染的治疗，因为内在的L1 和L2 β-内酰胺酶预计会使其无效。使用CLSI解释标准，几乎30-40%的嗜麦芽分离株对孢他啶敏感。鼓励当地临床微生物学实验室和抗生素管理小组向临床医生传达头孢他啶对嗜麦芽可能无效的信息，即使它检测易感。
体外模型表明，头孢他啶不能实质性地阻止嗜麦芽的生长。评价头孢他啶对嗜麦芽菌感染作用的比较有效性研究几乎不存在。另一个可能与 β-内酰胺酶失活有关的问题是，头孢他啶抗嗜麦芽的mic可能不准确，使用临床微生物实验室常用的药敏方法无法重现。
