IDSA：难治性铜绿假单胞菌的治疗
2024年04月25日 阅读：165次
来源：Clinical Infectious Diseases 2022;74(12):2089–114
美国疾病控制与预防中心报告称，2017年美国住院患者中发生了32600例多耐 (MDR)铜绿假单胞菌感染，导致2700人死亡。多重耐药铜绿假单胞菌被定义为铜绿假单胞菌对至少3种抗生素类别中的至少1种抗生素不敏感。铜绿药敏一般包括:青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类和碳青霉烯类。2018年，“难治性”耐药概念被提出。在本指导文件中，DTR铜绿定义为铜绿假单胞菌对以下所有药物均不敏感:哌拉西林-他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南、美罗培南、亚胺培南-西司他汀、环丙沙星、左氧氟沙星。
多耐铜绿或DTR铜绿的机制通常是多种复杂的耐药机制相互作用的结果，包括外膜孔蛋白(OprD)表达减少、AmpC酶的过量产生、外排泵的上调以及青霉素结合蛋白靶点的突变。碳青霉烯酶的产生是美国铜绿假单胞菌中碳青霉烯耐药的罕见原因，但在世界其他地区高达20%的碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌中发现了碳青霉烯酶。
当铜绿假单胞菌对传统的非碳青霉烯β-内酰胺类药物(即哌拉西林他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟、氨曲南)敏感时，它们比碳青霉烯类药物更受欢迎。对碳青霉烯类药物不敏感但对传统β-内酰胺类药物敏感的铜绿假单胞菌感染，在药敏试验结果确定后，建议采用传统药物作大剂量延长输注治疗。对于中度至重度疾病或感染源控制不良的患者，如果铜绿对碳青霉烯类耐药，但对传统的β-内酰胺类敏感，使用新型敏感的β-内酰胺类药物 (例如，头孢唑氮-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦)也是一种合理的治疗 选择。
一般来说，当铜绿假单胞菌对多种传统的β-内酰胺类药物(如哌拉西林-他唑巴坦、 头孢他啶、头孢吡肟、唑曲南)或氟喹诺酮类药物(如环丙沙星、左氧氟沙星)敏感时，专家组倾向于使用这些药物而不是碳青霉烯类药物治疗，以试图保持碳青霉烯类药物的活性，以应对未来日益耐药的感染。
铜绿假单胞菌对碳青霉烯类药物不敏感(如美罗培南或亚胺培南-西司他汀MIC≥4 mcg/mL) ，但对其他传统的非碳青霉烯类β-内酰胺药物敏感(如哌拉西林-他唑巴坦MIC≤16/4 mcg/mL、头孢他啶≤8 mcg/mL、头孢吡肟≤8 mcg/mL或氨曲南 ≤8 mcg/mL)，此种情况约占耐碳青霉烯类假单胞菌分离株的20-60%。这种表型通常是由于OprD缺乏或生产有限，而OprD通常有助于碳青霉烯类药物进入细菌体内。目前还没有关于碳青霉烯类耐药但对其他传统的 非碳青霉烯类β-内酰胺敏感的感染的比较有效性研究。当面对这些情况时，专家组建议重复进行药敏试验，以确认抗生素MICs。如果在重复测试中，细菌仍然对传统的非碳青霉烯类β-内酰胺(例如，头孢吡肟) 敏感，专家组的首选方法是将非碳青霉烯类药物作为高剂量延长输注治疗(例如，头孢吡肟每8小时静脉注射2 g，输注 3小时)。
另一种方法是使用一种新型β-内酰胺药剂(例如，头孢唑嗪-他唑巴坦，头孢他啶-阿维巴坦， 亚胺培南-西司他汀-勒巴坦)，需要选择一种试验敏感的药剂。这种方法被认为是替代方案，以保持新型β-内酰胺的有效性，以应对未来日益增加的抗生素耐药性感染。然而，对于中度至重度感染或感染源控制不佳的患者，使用新型β-内酰胺治疗对碳青霉烯类耐药但对非碳青霉烯类β-内酰胺敏感的铜绿引起的感染是一种合理的考虑。不管使用何种抗生素，感染铜绿的时候，应密切监测铜绿假单胞菌，以确保临床改善，因为铜绿假单胞菌在暴露于抗生素治疗时表现出令人印象深刻的获得额外的耐药机制的能力。
2. DTR铜绿所致非复杂性膀胱炎首选抗生素是什么？
对于由DTR-P铜绿假单胞菌引起的非复杂性膀胱炎，首选的治疗方法是头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-勒布巴坦、头孢地罗或单剂量氨基糖苷。
头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-勒布巴坦和头孢地罗是非复杂性膀胱炎DTR-P的首选治疗，这是基于随机对照试验给出的建议，这些药物治疗尿路感染的效果非劣于常用的比较药物。数据不足以支持这些药物中的1种 治疗非复杂性膀胱炎，并且现有的试验通常不包括 DTR表型病原体感染的患者。
单剂量的氨基糖苷也是首选的治疗方案。氨基糖苷以其活性形式几乎完全通过肾脏途径消除。单次静脉注射剂量通常对非复杂性膀胱炎有效，毒性最小，但缺乏可靠的试验数据。Plazomicin 不太可能对DTR-P提供任何增量益处，如果证明铜绿假单胞菌对所有其他氨基糖苷类具有耐药性。
粘菌素，而不是多粘菌素B，是治疗DTR-P的备选方案，它能在尿路中转换为活性成分。临床医生应保持对相关肾毒性风险的认识。专家组不建议使用口服磷霉素治疗DTR-铜绿菌性膀胱炎，因为它是与高可能性的临床失败相关。这部分是由于fosA基因的存在，其为铜绿的固有基因。
3.DTR铜绿所致的肾盂肾炎及复杂性路感染的首选抗生素是什么？
头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-勒布巴坦、头孢地罗是DTR-铜绿所致的肾盂肾炎及复杂性路感染的首选抗生素，这是基于RCT显示出其对于其他抗生素是非劣的。
头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-勒布巴坦、头孢地罗是DTR-铜绿所致的肾盂肾炎及复杂性路感染的首选抗生素，这是基于RCT显示出其对于其他抗生素是非劣的。数据无法支持这些药物中的哪种去治疗肾盂肾炎和cUTI，并且现有的试验通常不包括感染DTR表型病原体的患者。对于潜在的肾毒性被认为是可以接受的患者，每日一次氨基糖苷是一种替代选择。Plazomicin不太可能对DTR铜绿假单胞菌提供任何增量益处，如果已证实对其他氨基糖苷的耐药性被证实。
4. 治疗DTR绿脓杆菌引起的尿路外感染的首选抗生素是什么？
头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他丁-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦作为单一疗法，是治疗DTR-绿脓杆菌引起的尿路外感染的首选方案。
基于体外活性、观察性研究和临床试验数据，头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他丁-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦作为单药疗法，是治疗尿路外感染的首选方案。在接受新型β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂的临床试验中，绝大多数患者未感染DTR绿脓杆菌。
总结国际监测数据，头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他丁-阿维巴坦、亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦分别对约76%、74%和69%的耐碳青霉烯铜绿分离株有活性，而囊性纤维化患者分离株的敏感性较低。现有的监测数据通常代表临床使用新药物之前的一段时间，可能高估了临床实践中观察到的易感百分比。头孢洛扎不依赖于抑制剂来恢复对其他非活性药物的敏感性(即，头孢洛扎对DTR-铜绿假单胞菌具有独立的活性)，这可能是它对DTR-P的活性略高于其他新型β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂的原因。头孢他啶和亚胺培南对DTR绿脓杆菌均无活性。阿维巴坦和瑞巴坦主要通过抑制AmpC来扩大这些药物的活性，但其他复杂的耐药机制不太可能受到影响。在新药物的敏感性估计中，可能存在区域差异。专家组建议始终获取抗生药敏结果以便来指导DTR铜绿感染的治疗。
目前尚无比较新型药物有效性的临床试验，但来自临床试验数据的观察性数据和亚组分析提供了一些信息。一项观察性研究纳入了包括200名多耐铜绿假单胞菌患者，比较了接受头孢洛扎-他唑巴坦与多粘菌素或氨基糖苷类治疗的患者的结果。81%的患者接受头孢洛扎-他唑巴坦治疗、61%的患者接受多粘菌素或氨基糖苷类药物治疗的患者获得了良好的临床结局，而这一差异具有统计学意义。一项包括24名感染亚胺培南耐药铜绿假单胞菌的患者的随机对照试验发现，81%的患者接受亚胺培南-西司他汀-雷巴坦治疗、63%的患者接受亚胺培南-西司他汀联合粘菌素治疗的患者获得了好的临床结局。虽然没有达到统计学意义，可能是由于样本量小，但数值差异表明使用亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦比使用更传统的方案效果更好。头孢他啶-阿维巴坦的比较性研究缺少数据。然而，来自5个随机对照试验的综合数据探讨了多耐铜绿假单胞菌感染患者接受头孢他啶-阿维巴坦治疗与其他传统治疗方案的临床反应差异，在两个治疗组中分别有57%(56例患者中的32例)和54%(39例患者中的21例)患者的临床反应良好。这些数据的一个重要限制是，只有66%的分离株对头孢他啶-阿维巴坦敏感，这使得对结果的解释具有挑战性。
头孢地罗被推荐作为DTR铜绿引起的泌尿系统外感染的替代治疗方案，它是新型铁载体抗生素，可以同青霉素结合蛋白结合，从而起到杀菌作用。1500例碳青霉烯不敏感的铜绿的监测研究中，超过97%的铜绿假单胞菌对头孢地罗敏感(即mic≤4 mcg/mL)。广泛使用头孢地罗后，铜绿对该药的敏感性的百分比可能会降低。
一项随机对照试验比较了头孢地罗治疗碳青霉烯耐药铜绿感染与最佳治疗(主要是多粘菌素 治疗)的结果，该试验包括22例具有29例CR铜绿感染的患者，其中6例尿路感染，17例 肺炎，6例血液感染。对于感染铜绿假单胞菌的患者，头孢地罗组和最佳治疗组治疗结束时的死亡率均为18%。这项试验表明，头孢地罗的表现与治疗DTR铜绿菌感染的其他药物一样，比如延长输注美罗培南、多粘菌素、氨基糖苷，但可能不与改善的结果相关。尽管头孢地罗很可能对 DTR铜绿有活性，但专家组建议头孢地罗作为一种替代选择，当体外不敏感、无法获得或不耐受等因素导致无法使用新的的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂的时候，使用头孢地罗。
5. DTR铜绿假单胞菌对新型β-内酰胺类药物耐药的概率有多大？
耐药是所有治疗DTR-铜绿感染的隐患，但频率在头孢洛扎他做巴坦和头孢他啶-阿维巴坦中最高。
与大多数抗生素一样，DTR铜绿治疗的时候，使用一些新型药物 (头孢洛扎-他唑巴坦， 头孢他啶-阿维巴坦，亚胺培南-西司他汀-瑞来巴坦，或头孢地罗)会增加后续耐药的可能。对头孢他啶-他唑巴坦耐药的出现最常见的原因是假单胞菌衍生的头孢菌素酶(PDC)的氨基酸替换、插入、 或缺失，铜绿假单胞菌染色体编码的C类β-内酰胺酶（通常被称为“假单胞菌AmpC）。这些变化最常发生在PDC的特定区域(称为“ω环路”)或附近。同样，铜绿假单胞菌对头孢他啶-阿维巴坦的获得性耐药最常见的原因是PDCs的改变。铜绿假单胞菌对亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦耐药的机制尚不清楚，可能与增加PDCs的产生以及 OprD的丧失有关。
根据目前的资料，铜绿对新型β-内酰胺类药物的耐药最令人担忧的是头孢洛扎他唑巴坦和头孢他啶-阿维巴坦。由于耐药机制相似，这些药物之间的交叉耐药性很高。在一组28例 DTR-铜绿的患者中， 50%的患者随后不再对头孢洛扎他唑巴坦敏感。值得注意的是，在头孢他啶-阿维巴坦敏感的分离株中，超过80%的患者在头孢他啶-他唑巴坦暴露后，以及在没有头孢他啶-阿维巴坦暴露的情况下，后续分离株对头孢他啶-阿维巴坦具有高水平耐药性。另一项队列研究包括23名患者，其结果与上述类似。关于亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦耐药出现频率的数据有限。目前尚不清楚这是否表明该联合疗法的成功特性或其有限临床应用的结果。同样，铜绿假单胞菌自头孢地罗临床应用以来对头孢地罗产生耐药性的频率尚未得到估计，但在一项临床试验中，12株碳青霉烯耐药菌株中有3株在接触该药物后，头孢地罗mic(尽管不一定是直接耐药性)增加至少4倍。
专家组建议，当患者先前感染DTR铜绿时，需要反复对较新的β-内酰胺类抗生素进行药敏试验，尤其是出现再发感染或者脓毒症症状的时候。此外，如果患者最近接受过头孢洛扎他唑巴坦或头孢他啶-阿维巴坦治疗，并且就诊时出现感染症状，专家小组建议至少在获得培养和敏感数据之前考虑使用不同的新型β-内酰胺药物。
对于DTR绿脓杆菌感染，当一线抗生素(如头孢洛扎他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他汀莱巴坦)的体外敏感性已得到证实，通常不推荐联合抗生素治疗。
尽管经年累月的联合抗生素治疗(例如，在β-内酰胺药物中添加氨基糖苷)扩大了至少一种有效治疗药物对有DTR-P风险的患者的可能性，但数据不表明继续联合治疗（一旦β-内酰胺剂已证明体外敏感）比β-内酰胺单药治疗能提供任何额外的好处。相反，继续使用第二种药物会增加抗生素相关不良事件的可能性。
观察性数据和临床试验比较了头孢洛扎-他唑巴坦和亚胺培南-西司他汀-瑞巴坦( 通常作为单药治疗)与联合治疗耐药铜绿感染的方案，并没有显示后者具有附加价值。目前还没有比较头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培西他汀-瑞巴坦作为单一疗法和联合疗法组成部分的随机试验数据(例如，头孢他啶-阿维巴坦vs头孢他啶-阿维巴坦和阿米卡星)。基于现有的结局数据、临床经验以及与氨基糖苷类和多粘菌素相关的已知毒性，专家组不建议对 DTR-铜绿常规给予联合治疗。
如果没有首选药物对DTR铜绿敏感，可以考虑与头孢洛扎-他唑巴坦、头孢他啶-阿维巴坦或亚胺培南-西司他汀-勒巴坦联合使用，优先选择MIC最接近其药敏断点的β-内酰胺-β-内酰胺酶抑制剂药物。例如，如果头孢洛扎他唑巴坦和头孢他啶阿维巴坦的MIC为128/4 mcg/mL(高耐药)，而亚胺培南西司他汀-瑞来巴坦MIC为4mcg/mL(中等耐药)，则选用亚胺培南西司他汀-瑞来巴坦与一种活性氨基糖苷联用效果最好。缺乏数据证明这种方法的好处，它应该被视为最后的手段。同样，无论是单独治疗还是联合治疗，与头孢地罗相比，这种方法是否会产生更有利的临床结果也缺乏数据。建议采用这种方法，因为它可能增加至少一种活性药物被纳入治疗方案的可能性。
如果没有氨基糖苷显示出体外活性，多粘菌素B可以考虑与β-内酰胺-β- 内酰胺酶抑制剂联合使用。对于非尿路感染，多粘菌素B优于粘菌素，因为(1)它不作为前药给药，因此可以获得比粘菌素更可靠的血浆浓度，(2)它具有更低的肾毒性风险，尽管研究的局限性排除了准确确定肾毒性差异风险的可能性。
7.雾化抗生素治疗DTR-铜绿呼吸道感染的作用是什么？
专家组不建议常规添加雾化抗生素治疗由DTR绿脓杆菌引起的感染。
在观察性研究中，雾化抗生素治疗革兰氏阴性肺炎的临床有效性存在相互矛盾的结果。三个随机对照试验比较了革兰氏阴性呼吸机相关肺炎患者的结局，并将雾化抗生素与安慰剂进行了比较。所有3项试验都允许在治疗临床医生的判断下使用全身抗生素。3项临床试验均未显示使用雾化抗生素治疗呼吸机相关性肺炎的临床结果或生存获益。
在这些试验中缺乏临床益处的原因尚不清楚。在一项药代动力学-药效学建模研究中，雾化可获得更高的肺内浓度，然而，雾化抗生素可能无法在肺组织中充分渗透和/或分布以发挥显着的杀菌活性。专业协会对雾化抗生素作为静脉注射抗生素的辅助治疗的作用表达了相互矛盾的观点。专家组建议不要使用雾化抗生素作为DTR铜绿的辅助治疗，这是基于在临床试验中观察到缺乏益处、肺部分布不均匀、对呼吸系统并发症的担忧（接受雾化抗生素的10-20%患者的支气管收缩）。
