奇异变形杆菌（Proteus mirabilis, PM）是革兰阴性细菌，在自然界中广泛存在，具有特殊的群集运动能力，可促进结石形成，在导管、泌尿系上皮中形成结晶生物膜，是引起尿路感染的重要病原，主要毒力因子包括菌毛、黏附素、尿素酶、溶血素、金属摄取和免疫逃避等，通过多种耐药机制对抗生素耐药，近年来PM对β-内酰胺类、喹诺酮类药物耐药性持续上升，对于抗菌方案选择造成挑战。 

1.病原学特点

奇异变形杆菌属于肠杆菌科、变形杆菌属，是变形杆菌属临床最常见的病原体，是革兰阴性、兼性厌氧杆菌，营养需要不高，无荚膜、芽孢，具有有菌毛和鞭毛，运动活泼，可群集运动，可黏附于细胞或导管表面，并可生成生物被膜。

图：奇异变形杆菌群集运动

PM广泛分布于自然界（如土壤、水、腐败的有机物中），人和动物的肠道也有存在，是一种条件致病菌，是尿路感染中重要的病原体，也可引起肠道、血流、呼吸道等部位感染。

左图：变形杆菌迁徙生长现象，右图：培养镜下形态 

2. 生活史与致病机制 

PM生活史¹hourspostinfection (hpi)

• 奇异变形杆菌（绿色）在导管表面形成结晶生物膜（顶部黄色）。

• 进入膀胱后[感染后0.5–6小时]，侵入膀胱的尿路上皮细胞。

• 在10–24hpi，奇异变形杆菌形成了管腔内群集，并与尿路上皮细胞破坏 [可能通过产生毒素（黄星）或尿液pH值升高]和矿物质沉积（紫色棒）有关。

• 固有免疫细胞如中性粒细胞（蓝色）被招募到感染部位，并形成中性粒细胞胞外杀菌网络。

   

（注：中性粒细胞胞外杀菌网络NETs（neutrophil extracellular traps）：中性粒细胞坏死或者凋亡后形成的一种特殊结构，存在于脓液中，中性粒细胞虽然死亡却能通过这种方式继续杀灭细菌）。

泌尿系感染奇异变形杆菌发病机制²

（注：耐甘露糖样变形杆菌菌毛(MＲ/P)、尿路上皮细胞黏附菌毛(UCA)、奇异变形杆菌菌毛( PMF) ） 

• 菌毛：粘附于尿路上皮细胞或导管表面，形成生物膜。

• 尿素酶：参与结石、晶体生物膜形成，可能还有营养或宿主感应功能。

• 活动性：经鞭毛介导可群集运动穿过导管，并靠游泳运动上升到肾脏。

• 趋化蛋白：使细菌遵循化学梯度活动。

• 代谢：可能通过建立一个营养生态位，与其他物种竞争并对宿主作出反应。

• 金属摄取：铁和锌摄取对细菌生长至关重要，细菌需要与宿主争夺摄取金属。

• 毒素：蛋白质如溶血素( HpmA) 和变形杆菌毒性凝集素(Pta)可能有助于获取营养物质、免疫逃避或表面定植。

• 生物膜形成：导管上容易形成结晶生物膜，细菌群集运动可能是生物膜介导的过程。

• 免疫逃避：这可能包括抗体和抗菌肽降解、多粘菌素抵抗、脂多糖（LPS）变异和物理性吞噬障碍。

• 毒力调控：协调感染的所有步骤。

• 6型分泌系统（T6SS）：参与自我识别，在泌尿系感染过程中的作用有待探索。

   

以上诸因素导致奇异变形杆菌感染严重、持久且反复，抗生素治疗疗效不佳。³ 

3. 感染危险因素

• PM可经内源性感染，是肠源性尿路感染的常见致病菌，也可经外源性感染，通过污染空气、食品、水源等，经消化道、呼吸道等进入体内。

• PM感染常见于住院的老年患者，高危感染因素包括泌尿系操作（手术、留置导管）、泌尿系基础病变（慢性肾脏病、神经源性膀胱）、既往反复泌尿系感染、使用广谱抗生素后、性行为后、糖尿病等免疫功能低下患者等。

4. 感染常见部位

PM是泌尿系感染中非常重要的病原体（仅次于大肠埃希菌），感染部位包括尿道炎、膀胱炎、前列腺炎与肾盂肾炎，也可发生呼吸道感染、伤口感染、胃肠炎、腹膜炎、中耳炎、脑膜炎等感染。 

5. 耐药性及耐药机制

耐药性：

PM对 杆菌肽、四环素、替加环素、呋喃妥因、多黏菌素  天然耐药。

因PM青霉素结合蛋白2(PBP2)的功能缺陷，故对亚胺培南天然不敏感，MIC值在16~64μg/ml之间。

近年来PM对β-内酰胺类、喹诺酮类药物耐药性持续上升，多重耐药菌株也日益增多。据CHINET数据，头孢噻肟与环丙沙星耐药率分别达到36.2%、55.4%。 ⁴ 

耐药机制:

• 产生灭活酶：PM可产β-内酰胺酶，而ESBL和/或AmpC酶是PM对头孢菌素耐药最重要的机制⁵。产KPC、产VIM、产NDM型碳青霉烯酶的PM近年来也有报道。 

• 生物膜的形成 

• 耐药决定区基因突变^5：PM染色体上的喹诺酮耐药决定区(QRDRs)突变是PM对喹诺酮类抗菌药物耐药主要原因（由gyrA、gyrB、parC基因发生点突变引起）。 

• 外膜通透性降低：有报道PM诱导耐药后外膜通透性改变，菌体变短, 外膜皱褶明显,间隙加宽, 胞内空泡减少，可能为外膜蛋白减少或主动外排机制，导致药物摄入减少。 

• 外排泵表达：有研究报道AcrAB外排泵的过度表达和QRDRs上的点突变协同导致对喹诺酮的高水平耐药       

• 可移动遗传元件：质粒携带的耐药基因（qnrC、qnrA、qnrD和aac（6’）-Ib-cr）也介导了菌株对喹诺酮类抗菌药物敏感性降低。 

6. 治疗

在临床实践中，应根据感染特点和药敏结果合理选用抗菌药物。

据CHINET中数据PM耐药率：阿米卡星为5.4% ，头孢哌酮舒巴坦为0.8%，厄他培南、美罗培南均为3.1%，头孢他啶5.4%，头孢吡肟为10.8%。⁴

据国家抗微生物治疗指南第2版建议⁶：非产ESBL的PM首选哌拉西林他唑巴坦，头孢哌酮舒巴坦，药敏敏感的三代头孢、头孢吡肟。

另外，对产ESBL耐药的奇异变形杆菌，在β-内酰胺抑制复合剂中可选哌拉西林/他唑巴坦，氨基糖苷类抗生素可选择阿米卡星。

非碳青霉烯类耐药的奇异变形杆菌耐药菌，对亚胺培南以外的碳青霉烯类药物均可选择（亚胺培南天然不敏感，MIC值在16~64μg/ml之间）。PM环丙沙星高耐药提示临床应慎用喹诺酮类。避免使用天然耐药抗菌药物：替加环素、多黏菌素等。  

图  CHINET 2021年PM菌株对抗菌药物的耐药率（%）⁴ 

参考文献：

1.Schaffer JN, Pearson MM. Proteus mirabilis and UrinaryTract Infections. Microbiol Spectr. 2015; 3

2.Norsworthy AN, Pearson MM. From Catheter to KidneyStone: The Uropathogenic Lifestyle of Proteus mirabilis. Trends Microbiol.2016; doi: 10.1016/j.tim.2016.11.015

3.Armbruster, Chelsie E., Harry L. T. Mobley和Melanie M. Pearson. 2018. 《Pathogenesis ofProteus Mirabilis Infection》. EcoSal Plus 8 (1).https://doi.org/10.1128/ecosalplus.ESP-0009-2017.

4.http://www.chinets.com/Special/Data/Project1

5.张利锋等，奇异变形杆菌耐药性研究进展，疾病监测2016年5月31日31-5:427-432

6.国家抗微生物治疗指南第2版