链球菌中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome，STSS）是一种由A族链球菌（group A streptococcus，GAS）感染所致的急性综合征，以高热、休克、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和多脏器功能衰竭（multiple organ dysfunction，MODS）为特征，其起病急骤、发展迅速，随着感染性休克的进展，母婴病死率达40%~60%^[1]，但早期临床常无特异性表现，且致病机制迄今尚不明确，给临床早期识别、早期诊断、早期干预带来较大难度。我们报道了1例早期识别并成功救治的妊娠晚期链球菌中毒性休克综合征，旨在提高对本病的认识，早期识别和干预，改善母婴预后。

临床资料

1.一般资料

患者，女性，32岁，以"停经33⁺⁵周，发热半天"为主诉2023年7月8日入院。孕期建档，定期产检。NT正常，产前筛查低风险，胎儿系统筛查彩超未见明显异常，OGTT正常。孕期监测血压正常，随访尿蛋白阴性。

入院前1周无诱因出现咳嗽、咳白痰，症状轻微，未重视未诊治。

入院前半天无明显诱因出现畏冷、寒战、高热，体温达39.8℃，伴鼻塞、咽部不适感，仍有咳嗽、咳白痰。

就诊我院，测体温39.8℃，恶心、呕吐一次，急查血常规：WBC17.59×10⁹/L，NE% 94.9%，CRP 10.0mg/L，新型冠状病毒核酸阴性，持续胎心监测提示NST无反应型，渐感下腹部闷痛，无阴道流血、流水，自觉胎动正常，急诊收入院。

既往史、个人史、月经史、家族史无特殊，生育史：0-0-2-0。计划外妊娠人工流产2次。

入院查体：身高157cm，体重76.9kg（孕前66kg）。体温39.2℃，心率143次/min，呼吸39/min，血压102/62mmHg（1mmHg=0.133kPa），血氧饱和度93%。神清，心脏听诊未闻及异常，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，腹肌软、无压痛、反跳痛，双下肢无浮肿

产科检查：腹围102cm，宫高30cm，胎位LOA，持续胎心监护提示胎心波动于190~200次/min，先露头，子宫易激惹，可扪及细弱宫缩，胎膜未破，估计胎儿体重2.3kg。

外阴潮红，阴道窥诊：阴道畅，中量淡黄色糊状分泌物，无异味，宫颈光滑，口闭，未内诊。

入院后立即持续吸氧、心电监护，开通静脉通路，补液，并予哌拉西林他唑巴坦抗感染，完善血常规、CRP、PCT、白细胞介素6、凝血功能、BNP、肌钙蛋白、生化、乳酸、血气分析、血培养、尿培养、咽拭子、宫颈分泌物培养、呼吸道病毒等评估各脏器功能、排查感染源。

2.检查

入院胎儿彩超：宫内单活胎，头位（BPD 8.2cm，HC 29.5cm，AC 31.2cm，FL 6.4cm，AFV 5.7cm，AFI 17.4cm），宫颈管长度3.2cm，内口未见扩张。胎儿生物物理评分6分。

入院心脏彩超：二、三尖瓣轻度反流。EF61.9%。

入院浅表器官彩超：双侧胸腔积液（左1.0cm，右2.2cm）、双肺实变（符合肺炎声像）。

术后肺部CT：双肺炎症（病毒感染可能）并部分实变、双侧少量胸腔积液，合并间质性肺水肿可能，心包少量积液（图1）。

术后腹部CT：右侧附件体积增大，结构模糊并可疑管状稍高密度影。

入院血常规：WBC 19.31×10⁹/L，NE% 97.7%，HGB 132g/L，PLT 209g/L，PCT 8.48ng/ml，CRP 37.13mg/L。

凝血功能：PT 12.40s，APTT 28.9s，INR 1.12，FIB5.42g/L，D-Dimer 10254ng/ml。

血气分析：pH 7.511，PO₂ 62，PCO₂ 20.8，BE -6，HCO₃^- 16.6，K⁺ 3.3mmol/L，Na⁺ 129mmol/L，Cl^- 98.3mmol/L，Glu 103mg/dl，Lac 3.43mmol/L，Cr 63.3μmol/L。

心肌酶谱：LDH 262U/L，CK 69U/L，CK-MB 18U/L。高敏肌钙蛋白7.194ng/L。

图1 患者肺部CT

A：术后当天肺部CT；B：术后14天肺部CT

3.诊断与鉴别诊断

4.治疗

入院后完善相关检查，考虑脓毒血症、急性呼吸窘迫综合征、胎儿宫内窘迫，予液体复苏、哌拉西林他唑巴坦钠静脉滴注抗感染，多学科会诊（内科、重症监护室、新生儿科、麻醉科、产科），制定危重母儿管理方案，中心静脉、桡动脉置管，急诊行剖宫产终止妊娠，新生儿出生体重2326g，Apgar评分7-9-9，转新生儿科进一步诊治。术中取胎盘拭子行细菌培养，并将胎盘送病检。探双附件外观无异常。手术顺利，术中出血约300ml。术后予哌拉西林他唑巴坦钠+莫西沙星+甲硝唑抗感染，并予补液、促宫缩、维持电解质平衡、补充能量、营养心肌、抗凝、保护胃黏膜、雾化止咳化痰等治疗。

术后当天出现血压下降，波动于77~92/45~61mmHg。

复查血常规：WBC 16.3×10⁹/L，NE% 96.79%，HGB 113g/L，PCT 12.69ng/ml，CRP 206.63mg/L。

凝血功能：PT 14.9s，APTT 33.2s，INR 1.35，FIB 4.63g/L，D-Dimer 15680ng/ml。

肝肾功能电解质：ALT 38.9U/L，AST 61.3U/L，ALB 25.6g/L，TBIL 42.0μmol/L，DBIL 39.5μmol/L，Cr 86.8μmol/L，K⁺ 4.2mmol/L，Na⁺ 136mmol/L，Cl^- 96.9mmol/L，Glu 90mg/dl，Lac 3.57mmol/L。

心肌酶谱：LDH 390U/L，CK 281 U/L，CK-MB 54 U/L。高敏肌钙蛋白139.57 ng/L。

结合乳酸3.57mmol/L、肝肾功能、凝血功能受损，考虑脓毒性休克，予去甲肾上腺素静脉泵入升压、稳定循环、纠正休克，并继续抗感染、补液、维持电解质平衡、抗凝、补充能量、营养心肌、保护胃黏膜、雾化止咳化痰等治疗。

术后2d胎盘拭子结果回报：化脓性链球菌++++，结合其低血压、急性肝肾功能受损、急性呼吸窘迫综合征，故产科链球菌中毒性休克综合征诊断明确，补充诊断：

1.产科链球菌中毒性休克综合征；

2.多脏器功能损伤：（1）心功能受损（2）肺水肿（3）急性肾损伤（4）肝功能损伤（5）凝血功能异常。

咽拭子、痰培养、尿培养、宫颈分泌物培养、呼吸道病毒九联阴性、肺炎支原体、衣原体核酸、血培养均阴性，免疫全套阴性。术后3d诉右下腹疼痛，彩超提示右侧附件区片状低回声区，炎性包块可能，范围7.2cm×3.1cm，可见较丰富血流信号，符合产科链球菌中毒性休克综合征除了子宫肌炎外容易并发周围组织炎症特点。

术后4d仍有发热，体温最高达38℃，感染科、药学部药会诊后停用哌拉西林他唑巴坦+甲硝唑，改为美罗培南+莫西沙星静滴，术后6d开始体温均正常，咳嗽、气促症状逐渐缓解，抗生素逐渐降解。

5.治疗结果、随访及转归

于重症监护室治疗3d后转回产科，术后14d复查血常规：WBC 7.97×10⁹/L，NE% 50.80%，HGB 119.0g/L，PLT 616×10⁹/L，CRP 46.24mg/L，复查彩超提示剖腹产后子宫，右附件区混合性包块，大小4.4cm×3.0cm，内可见不规则无回声区，范围约2.3cm×1.1cm，可见血流信号，考虑炎性包块伴液化可能，较前缩小。

胎盘病理提示：

1.本例胎盘局部绒毛膜板下见急性绒毛炎，受累绒毛散在分布，绒毛间隙微脓肿形成，伴纤维素沉积，此特点常见于A族溶血性链球菌和大肠杆菌感染，多为血源性感染，同时，绒毛血管壁见急性炎细胞浸润，且朝向绒毛间隙分布，符合母源性感染引起的胎儿炎症反应。本例结合临床病史资料，符合A族溶血性链球菌通过母体血液直接感染胎盘弄引起局部胎儿炎症反应；

2.本例绒毛间质血管有核红细胞增多，属胎儿宫内缺氧刺激性代偿反应，但部分绒毛呈现水肿征，属失代偿表现，提示胎儿可能出现心衰表现。

肺部CT提示与旧片对比，双肺大部分病灶已吸收消散，仅遗留左肺上叶前段及右肺中叶内侧段少许斑片状影。双侧胸腔积液及心包积液吸收。顺利出院。

术后21d门诊复查彩超提示剖腹产后子宫，右侧附件区低回声团块，范围约2.0cm×1.5cm，边界尚清，内可见条状液性区，内透声尚可，可见血流信号。考虑输卵管积液可能，较前缩小。双侧卵巢未见异常。血常规：WBC 9.16×10⁹/L，NE% 50.2%，PLT 475×10⁹/L，CRP 3.06mg/L。新生儿于新生儿监护病房住院21d后治愈出院。母婴结局良好。

讨论

感染是全球妊娠相关死亡的第三大常见原因，约占中低收入国家妊娠相关死亡人数的10.7%，占高收入国家死亡人数的4.7%^[1]。在过去十年里，产褥期脓毒血症的发病率有所上升，其中严重脓毒血症所致孕产妇死亡率也明显增加，其根本原因是GAS的毒力增加^[2]。主要由GAS感染所致的链球菌中毒性休克综合征自1983年由Willoughby和Greenberg首次报道并命名以来，由于其起病急骤、发展迅速，母婴病死率极高而越来越受到妇产科学界的关注。

2010年，美国疾病控制及预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）将STSS作为一种独立的疾病提出诊断标准^[3]。

A：指分离出A族溶血性链球菌（化脓性链球菌）：

（1）从正常无菌部位分离出（如血液、脑脊液、胸腔或腹腔液、外科手术无菌切口等）；

（2）从非无菌部位（如咽喉、阴道、创伤的皮肤等）分离出。

B：具有以下严重临床表现：

（1）低血压；

（2）临床和实验室检查异常（有以下2项或2项以上）：急性肾损伤（成人肌酐超过正常上限的2倍）、凝血障碍（PLT<100×10⁹/L）、肝脏损害（丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶，总胆红素达到或超过正常上限的2倍）、出现成人急性呼吸窘迫综合征、全身性斑丘疹伴或不伴脱屑、软组织损伤（包括坏死性筋膜炎、肌炎、坏疽）。

确诊标准：同时具备A（1）和B的2项及以上；

可疑标准：同时具备A（2）和B的2项及以上。

此诊断标准适合非产科相关的GAS感染及STSS，而妊娠期由于处理免疫抑制状态、血液高凝、血管内皮损伤，至孕晚期子宫血流丰富、易受细菌攻击且子宫收缩也加速细菌及毒素入血，使得妊娠期妇女成为GAS的目标人群且临床表现严重、发展迅速，给早期识别、早期诊断带来巨大的挑战，至今尚无针对性的产科STSS诊断标准。

产科STSS根据发病时间分为Ⅰ和Ⅱ型。Ⅰ型在妊娠期、分娩时或产后12h内发病；Ⅱ型在产后12h后发病。

Ⅰ型患者多为健康经产妇，多在冬春季节发病，初始出现发热，部分伴有上呼吸道感染症状，随后出现恶心呕吐、腹泻等消化道症状，病情进展迅速、出现脓毒症相关症状，如溶血、肝肾功能障碍等多脏器功能衰竭，常有胎盘早剥样阵痛，胎儿快速出现胎儿宫内窘迫甚至胎死宫内，且胎儿情况恶化常常先于母体，发病24h内母胎死亡率极高。病理表现多为子宫肌炎，少量伴有临周围组织炎症。

Ⅱ型多发生在产后几天至2周内，初始症状与Ⅰ型相似，病理表现除了子宫附件病变外，周围炎症也较明显，母婴病死率较Ⅰ型降低。

本例患者发生于妊娠晚期，夏季，初始出现上呼吸道感染症状，而后出现发热、恶心、呕吐，渐出现腹痛、胎儿宫内窘迫、脓毒症，高度怀疑STSS，术后胎盘拭子结果提示化脓性链球菌++++，结合低血压、肝脏损害（总胆红素达到正常上限的2倍）、成人急性呼吸窘迫综合征、术后附件区炎性包块，故确诊链球菌中毒性休克综合征。

产科STSS的治疗同妊娠期及产褥期脓毒症的集束化管理^[4]，即：抗生素治疗、液体复苏及组建抢救团队。早期识别，并在发病初期及早使用广谱抗生素是STSS治疗中的关键一步，STSS抗感染以青霉素为代表的β内酰胺类药物为主，克林霉素因其良好的组织渗透性以及有效抑制链球菌毒素的作用，对于敏感株和耐药株感染均有效，故而推荐与敏感抗菌药物联合。但是近10年来GAS对克林霉素耐药性增加，利奈唑胺可能是一种效果良好的替代^[5]。静脉滴注免疫球蛋白可中和抗体，抑制超抗原反应，有助于改善病情、降低死亡率，也是STSS的一种辅助治疗方法。除了抗感染治疗，多学科合作，有效、适当的液体复苏及呼吸循环等多脏器功能支持、内环境稳态维持是改善母胎结局的重要环节。本例患者发病后及时就诊，因高度怀疑STSS，入院立即给予快速液体复苏、广谱抗生素覆盖、立即终止妊娠。虽术后出现脓毒性休克、多脏器功能损伤，但未到多脏器功能衰竭程度，母儿结局良好。

综上，GAS感染、STSS是导致妊娠和产褥期母儿发病率和死亡率的重要原因，其进展迅速，且早期症状缺乏特异性，不易与普通的感冒及流感等呼吸道感染疾病鉴别，确诊依赖于细菌培养，耗时长，给早期识别、早期诊断及早期治疗带来困难，因此，提高医务人员对该疾病的认识至关重要，对于在妊娠晚期出现发热，尤其是开始出现上呼吸道感染症状，随后出现恶心、呕吐、腹泻等消化道症状，伴有胎盘早剥样腹痛、胎心胎动异常的病例，应警惕GAS感染的可能性，尽早使用大剂量抗生素。另外，应加强孕产妇的宣教，有上述症状及时就诊，以免延误病情。未来，GAS疫苗的研发和使用是降低该疾病所致发病率、病死率的发展方向^[6]。

参考文献

[1] Say L , Chou D , Gemmill A ,et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis[J]. Lancet Glob Health, 2014,2:e323-e333.

[2] Harris K , Proctor LK , Shinar S ,et al. Outcomes and management of pregnancy and puerperal group A streptococcal infections: A systematic review[J]. Acta Obstet Gynecol Scand, 2023,102(2):138-157.

[3] Streptococcal Toxic Shock Syndrome(STSS). CDC Case definition 2010[DB/OL]. Atlanta: http://wwwn.cdc.gov/nndss/conditions/streptoccal-toxic-shock-syndrome/casedefinition/2010/.

[4] Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). SMFM Consult Series #47: Sepsis during pregnancy and the puerperium[J]. Am J Obstet Gynecol, 2019,220(4):B2-B10.

[5] Cortés-Penfield N , Ryder JH . Should Linezolid Replace Clindamycin as the Adjunctive Antimicrobial of Choice in Group A Streptococcal Necrotizing Soft Tissue Infection and Toxic Shock Syndrome? A Focused Debate[J]. Clin Infect Dis, 2023,76(2):346-350.

[6] Sherwood E , Vergnano S , Kakuchi I ,et al. Invasive group A streptococcal disease in pregnant women and young children: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Infect Dis, 2022,22(7):1076-1088.